桂枝茯苓聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后痛經(jīng)效果

趙曰明 劉芳芳 孫海波

1.山東省棗莊市婦幼保健院(277800)；2.山東省棗莊市棗莊職業(yè)學(xué)院

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是婦科常見(jiàn)的良性疾病[1]。腹腔鏡手術(shù)既是治療EMT的主要方法，也是EMT診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于EMT具有易侵襲類似惡性腫瘤的生物學(xué)行為，手術(shù)難以徹底根除病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)仍是關(guān)注問(wèn)題[2]。在我國(guó)頒布的相關(guān)共識(shí)中[3]已提到，EMT應(yīng)作為慢性病需要長(zhǎng)期管理計(jì)劃，使用藥物控制病情。應(yīng)用中醫(yī)藥治療EMT有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4]。本研究采用前瞻性研究方法，在EMT患者術(shù)后給予桂枝茯苓聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療，隨訪12個(gè)月，觀察其療效，旨在為EMT術(shù)后管理提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2018年1月—2019年8月本院婦科接受腹腔鏡手術(shù)的EMT患者作為研究對(duì)象，EMT診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南(2015)》[5]，且均術(shù)后病理證實(shí)。年齡≥18歲，隨訪期間無(wú)生育要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)之前1年內(nèi)進(jìn)行過(guò)EMT相關(guān)治療；②有子宮肌瘤、除內(nèi)膜異位病灶以外的卵巢囊腫等盆腔疾?。虎塾邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫系統(tǒng)疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間失訪或拒絕本研究評(píng)價(jià)指標(biāo)檢測(cè)；②隨訪期間妊娠；③未按療程用藥。研究對(duì)象均知情同意，本研究方法經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1手術(shù)方法月經(jīng)干凈5～7d行腹腔鏡手術(shù)，手術(shù)操作包括清除異位病灶、燒灼腹壁、大網(wǎng)膜及腸系膜內(nèi)異病灶、剝除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、分離盆腔組織器官粘連、恢復(fù)盆腔內(nèi)各生殖器官的正常解剖位置，術(shù)中參照ASRM分期。

1.2.2分組及術(shù)后治療按照隨機(jī)對(duì)照原則分為對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組于術(shù)后給予醋酸亮丙瑞林(上海麗珠制藥有限公司)皮下注射，3.75mg/次，1次/28d，治療3個(gè)療程；觀察組給予醋酸亮丙瑞林聯(lián)合桂枝茯苓丸治療，醋酸亮丙瑞林用法同對(duì)照組，同時(shí)給予桂枝茯苓丸(朗致集團(tuán)萬(wàn)榮藥業(yè)有限公司)口服，6g/次，2次/d，治療3個(gè)月(經(jīng)期停用)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別于術(shù)后藥物治療療程結(jié)束后6/12個(gè)月評(píng)估治療效果。①痛經(jīng)程度：采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)，0分為無(wú)痛，10分為極度痛。②痛經(jīng)治療療效：疼痛減輕≥75%為治愈，50%≤疼痛減輕<75%為顯效，25%≤疼痛減輕百分?jǐn)?shù)<50%為有效，疼痛減輕<25%為無(wú)效，總有效=治愈+顯效+有效。③痛經(jīng)復(fù)發(fā)：治愈、顯效及有效的患者，隨訪期間VAS評(píng)分恢復(fù)到治療前80%以上。④血清學(xué)指標(biāo)：檢測(cè)血清糖類抗原125(CA125)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。兩個(gè)獨(dú)立樣本組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，配對(duì)樣組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

納入研究的病例共104例，其中對(duì)照組52例，觀察組52例。兩組患者年齡、病程、臨床分期均無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 痛經(jīng)評(píng)分比較

與術(shù)前比較，兩組治療后6、12個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分均降低，但治療后12個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分高于6個(gè)月，觀察組治療后6、12個(gè)月痛經(jīng)評(píng)分均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各時(shí)期痛經(jīng)評(píng)分比較(分，

2.3 痛經(jīng)療效比較

隨訪12個(gè)月內(nèi)，兩組治療痛經(jīng)總有效率無(wú)差異(P>0.05)，但療效間分布構(gòu)成比有差異(P<0.05)；痛經(jīng)復(fù)發(fā)率觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后痛經(jīng)療效及復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

2.4 血清學(xué)指標(biāo)比較

兩組術(shù)前血清CA125、TNF-α、IL-6水平無(wú)差異(P>0.05)；觀察組治療后6、12個(gè)月血清CA125、TNF-α水平低于對(duì)照組，血清IL-6水平治療后12個(gè)月低于對(duì)照組(均P<0.05)，6個(gè)月時(shí)IL-6水平兩組無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后各時(shí)期血清學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

EMT術(shù)后管理尤為重要，EMT的長(zhǎng)期管理目標(biāo)是減輕或消除疼痛，促進(jìn)和保護(hù)生育能力，降低和減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)是目前公認(rèn)的治療EMT有效藥物之一，可降低雌激素水平，對(duì)預(yù)防EMT復(fù)發(fā)有較好的成本效益比[6]。即便如此，GnRH-a停藥后仍有復(fù)發(fā)的病例，有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后GnRH-a治療后EMT的復(fù)發(fā)率為8.16%[7]。因此，GnRH-a在EMT長(zhǎng)期管理的序貫治療中若聯(lián)合其他藥物可能會(huì)加速減輕癥狀、萎縮病灶。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，EMT被歸到“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等病探討，活血化瘀成為中醫(yī)治療EMT的基本方法，可抑制異位子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及組織血管生成、改善局部血液循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫及內(nèi)分泌[7]。國(guó)內(nèi)有研究[8]應(yīng)用傳統(tǒng)醫(yī)藥治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝離術(shù)后復(fù)發(fā)，治療總有效率為 81.36%，中醫(yī)證候及痛經(jīng)積分和血清CA125水平均明顯降低。桂枝茯苓丸由桂枝、桃仁、牡丹皮、芍藥、茯苓組成，本方桂枝溫經(jīng)散寒，活血通絡(luò)；茯苓益氣養(yǎng)心，能利腰臍間血；丹皮、桃仁、芍藥活血化瘀，芍藥并能養(yǎng)血和營(yíng)。以蜜為丸，取其緩消癥積而不傷正。EMT保守手術(shù)后進(jìn)一步給予桂枝茯苓丸治療效果與GnRH-a治療效果相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率降低，說(shuō)明桂枝茯苓丸在EMT術(shù)后的鞏固治療上存在獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[9]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)桂枝茯苓膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)血清雌孕激素含量、降低VEGF水平，增強(qiáng)異位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡能力，限制異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖與存活，使病灶萎縮[10]。

本研究將桂枝茯苓丸與GnRH-a聯(lián)合應(yīng)用于EMT術(shù)后管理，患者治療后6個(gè)月、12個(gè)月痛經(jīng)疼痛評(píng)分均低于單純應(yīng)用GnRH-a患者；痛經(jīng)緩解總有效率與單純應(yīng)用GnRH-a者無(wú)異，但觀察組主要集中在治愈、顯效，而單純GnRH-a組主要集中在顯效、有效，可見(jiàn)聯(lián)合用藥在痛經(jīng)緩解方面有優(yōu)勢(shì)。此外，觀察組隨訪期間內(nèi)痛經(jīng)復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

目前，臨床中血清CA125仍然是評(píng)價(jià)EMT嚴(yán)重程度、治療效果及復(fù)發(fā)的主要指標(biāo)。EMT中異位種植的內(nèi)膜具有類似惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性特征，期間涉免疫炎性反應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí)[11-12]EMT患者血清、腹腔沖洗液中炎性因子會(huì)異常升高，包括IL-8、IL-6、TNF-α等，這些因子可以促進(jìn)血管生長(zhǎng)、細(xì)胞增值，加重EMT臨床分期。本研究觀察了EMT患者血清CA125及炎性因子TNF-α、IL-6水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療后均明顯降低，但治療后12個(gè)月時(shí)觀察組患者血清水平更低。

綜上所述，EMT患者手術(shù)后給予桂枝茯苓丸聯(lián)合GnRH-a治療可進(jìn)一步改善患者血清學(xué)標(biāo)記物，緩解痛經(jīng)程度，降低痛經(jīng)復(fù)發(fā)率，治療效果優(yōu)于單純應(yīng)用GnRH-a治療。本研究病例數(shù)較少，且未就桂枝茯苓丸對(duì)EMT的作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，有待繼續(xù)積累病例開(kāi)展觀察研究。