益腎壯母湯輔助治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對(duì)患者免疫、凝血及炎癥狀態(tài)的影響

仝 建 王 琳 黃鈺景

河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院(473002)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在育齡婦女常見(jiàn)[1-2]。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，遺傳、免疫等均有可能導(dǎo)致，除已知因素外仍有60%的患者無(wú)法確定病因，為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[3]。對(duì)已知原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可采用手術(shù)、抗凝、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等針對(duì)病因進(jìn)行治療；而URSA由于個(gè)體差異大，西醫(yī)尚缺乏規(guī)范化、特效治療手段，治愈率低下[4-5]。因此，有必要探討更安全、有效的治療模式。中醫(yī)將URSA定義為“數(shù)墮胎”范疇，認(rèn)為腎虛血瘀是其基本病機(jī)[6]。本研究根據(jù)中醫(yī)理論，嘗試采用益腎壯母湯輔助治療URSA，并觀察其療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年6月本院收治的URSA患者114例，隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各57例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中關(guān)于URSA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中關(guān)于脾腎虧虛的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②最后一次流產(chǎn)發(fā)生時(shí)間≤3月；③近3個(gè)月未使用激素類(lèi)藥物；④此前未經(jīng)其他治療流產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有子宮內(nèi)膜損傷或排卵障礙患者；②合并有嚴(yán)重肝腎、內(nèi)分泌、免疫、重要臟器疾??；③伴侶精液異常；④合并嚴(yán)重精神疾病或精神病史。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予地屈孕酮片(荷蘭Solvay Phamaceuticals B.V公司)治療：B超檢測(cè)排卵3d后開(kāi)始用藥，10mg/d，每次用藥12～14d，發(fā)現(xiàn)妊娠后繼續(xù)應(yīng)用，連續(xù)治療至妊娠第12周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予益腎壯母湯治療：益腎壯母湯組方為丹參、菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、黃芪各15g，阿膠10g。若患者腰酸痛感較重則另加15g杜仲，若患者有一定程度的陰道出血?jiǎng)t加杜仲炭15g，若患者大便溏薄嚴(yán)重則外加砂仁、白術(shù)各15g。方劑1劑/d，早晚各服用一次，連續(xù)用藥至妊娠第12周。

1.3 觀察指標(biāo)

抽取孕婦晨空靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)及補(bǔ)體(C3)水平，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)CD4+、CD8+水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、絨毛膜促性腺激素(β-hCG)、D-二聚體、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)-4、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)性激素水平，包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)。依據(jù)中醫(yī)辨證相關(guān)主癥(舌質(zhì)紫暗有瘀斑或瘀點(diǎn)；行經(jīng)不暢且經(jīng)色紫黯有血塊；腰部酸痛)和次癥(下腹有墜痛感或隱痛；大便稀溏；脈象沉細(xì)；面色晦暗或眼眶黯黑；精神萎靡，神疲乏力)，統(tǒng)計(jì)中醫(yī)癥狀積分，按照癥狀分為四級(jí)，分別記為0～3分，癥狀越嚴(yán)重積分越高，中醫(yī)癥狀積分取主要癥候與次要癥候積分之和。比較兩組妊娠結(jié)局，治療后妊娠足月生產(chǎn)或早產(chǎn)獲得活產(chǎn)兒作為妊娠成功判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

完成研究后脫落/失訪共5例，最終納入統(tǒng)計(jì)109例。觀察組54例，年齡(28.9±4.5)歲(20～39)歲，流產(chǎn)(4.1±1.2)次(2～7)次；對(duì)照組55例，年齡(29.0±5.5)歲(20～40)歲，流產(chǎn)(4.5±1.2)次(3～7)次。兩組年齡及流產(chǎn)次數(shù)無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 免疫功能指標(biāo)比較

與治療前比較，治療后兩組IgA、IgG、IgM、C3、CD4+水平均降低，CD8+水平升高，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.3 凝血功能指標(biāo)比較

與治療前比較，治療后兩組β-hGG、D-二聚體水平均升高且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.4 炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后兩組MMP-9、TNF-α、VEGF水平均降低，IL-4表達(dá)水平升高，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.5 性激素水平比較

與治療前比較，治療后兩組E2、FSH、LH水平均升高且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后性激素水平比較

2.6 中醫(yī)證候積分比較

治療后中醫(yī)證候積分總分觀察組(4.5±2.1分)低于治療前(15.4±3.1分)，對(duì)照組(7.4±3.4分)低于治療前(15.2±3.4分)，且觀察組低于對(duì)照組(t=5.362，P=0.000)。

2.7 妊娠結(jié)局比較

觀察組妊娠成功率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的生殖障礙疾病，近年發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[9-10]。對(duì)明確原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，西醫(yī)主要通過(guò)手術(shù)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等治療，但不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)目前尚無(wú)確切有效的治療方案。地屈孕酮孕激素，可起到胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)功效，被廣泛應(yīng)用于治療URSA，但是臨床治愈率較低。由于中醫(yī)藥治療毒副作用小、應(yīng)用范圍廣、治療有效率高等優(yōu)勢(shì)，許多夫婦寄希望于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)[11]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)在中醫(yī)學(xué)中屬于“滑胎范疇”[12-13]?！端貑?wèn).奇病論》中提到：“胞絡(luò)者，系于腎”。氣以載胎，血以養(yǎng)胎，氣血充足是胎兒形成的前提。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胎元失健多是因?yàn)楦改赶忍炀珰馓澨?，?dǎo)致胎兒易夭，導(dǎo)致滑胎，認(rèn)為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病機(jī)與脾腎虧虛、氣血不足有關(guān)系[14]?！杜萍浴分杏性疲骸澳I氣虧虛則運(yùn)血無(wú)力，淤血不去則新血不生，無(wú)以養(yǎng)胎，終至胎兒夭折”?？梢?jiàn)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)應(yīng)該以補(bǔ)腎和活血相結(jié)合。

菟絲子被譽(yù)為“于千百味藥中，最善治流產(chǎn)之藥物”[15]。其中主要成分不僅能夠有效促進(jìn)雌激素受體和促黃體激素受體的表達(dá)，還對(duì)血管有一定的保護(hù)作用。現(xiàn)代藥理學(xué)指出[16]，菟絲子有效成分槲皮素能夠在血小板聚集、毛細(xì)血管通透性方面起到積極作用。組方中以菟絲子為君藥，取其固胎止瀉、補(bǔ)腎益精的功效。《本草備藥》曰：“丹參補(bǔ)氣，生新血，調(diào)經(jīng)脈，為女科要藥”。本研究方劑中丹參與菟絲子共為君藥，共奏補(bǔ)腎活血之功效。續(xù)斷味苦而重，入腎經(jīng)血分，具有固精安胎、補(bǔ)肝益腎、活血通絡(luò)之效，多用于治療胎漏下血、胎動(dòng)欲墜、習(xí)慣性墮胎等，多余阿膠、桑寄生、菟絲子同用。桑寄生入肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝固腎之效。阿膠為使藥，起補(bǔ)血滋陰，平衡諸藥藥效之用。益腎壯母湯諸藥合用，起到活血化瘀、補(bǔ)血滋陰、補(bǔ)腎固胎之功效。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，妊娠成功需要一個(gè)適應(yīng)性免疫微環(huán)境，胚胎一半遺傳物質(zhì)來(lái)自父體，母體免疫系統(tǒng)需要對(duì)這一半遺傳物質(zhì)發(fā)生免疫識(shí)別，如果母體免疫微環(huán)境失常，可能會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，因此URSA可能與母體對(duì)胎兒組織產(chǎn)生免疫耐受有關(guān)系[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組IgA、IgG、IgM、C3、CD4+及各炎性因子水平均低于對(duì)照組，CD8+水平高于對(duì)照組，提示益腎壯母湯輔助治療提高了患者機(jī)體免疫水平，降低炎性因子水平。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[18]，丹參具有抗炎、改善微循環(huán)的作用，且黃芪、續(xù)斷均免疫調(diào)節(jié)之功效，可有效改善母體免疫功能，調(diào)整微循環(huán)障礙。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者子宮胎盤(pán)部位血流多處于高凝狀態(tài)，因此臨床很重視患者的凝血狀態(tài)變化。本研究中，治療后兩組β-hGG水平均升高，D-二聚體降低，且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組，提示輔以益腎壯母湯能夠有效改善患者凝血功能障礙?？赡苁且?yàn)榉絼┲悬S芪、桑寄生能夠抑制血小板聚集，改善血流速度，增加血流量，進(jìn)而改善患者血瘀狀態(tài)，保證胎兒正常發(fā)育。研究指出[20]，菟絲子能夠使腺垂體嗜堿性細(xì)胞區(qū)域性增加，促進(jìn)性激素的表達(dá)，對(duì)血清中的E2、FSH有一定調(diào)節(jié)作用。本研究中，觀察組E2、FSH、LH水平均高于對(duì)照組，提示益腎壯母湯能夠提高性激素水平，補(bǔ)腎藥物不僅有雌激素作用，還可以健全機(jī)體各項(xiàng)激素水平，改善內(nèi)分泌狀態(tài)；觀察組妊娠成功率顯著高于對(duì)照組，主要是因?yàn)橐婺I壯母湯諸藥合用，能夠補(bǔ)益氣血，使母體氣血充足，腎氣健壯，進(jìn)而起到固胎之效。而子宮內(nèi)膜血供豐富，發(fā)育良好，便可有效增加子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠成功率；且方劑中丹參有類(lèi)雌激素樣作用，能夠有效促進(jìn)機(jī)體子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)，有利于妊娠維持，進(jìn)而提高妊娠成功率[21]。

綜上所述，益腎壯母湯聯(lián)合地屈孕酮片能夠顯著提高URSA患者機(jī)體免疫能力，改善凝血功能及炎癥狀態(tài)，提高治療效果和妊娠成功率。