胎停育危險因素的meta分析

王松偉 閆園園 孫 濤 李長東*

1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院(100026)；2航空總醫(yī)院

胎停育是指胚胎發(fā)育到一定階段發(fā)生死亡并停止發(fā)育的現(xiàn)象[1]，一般通過超聲影像技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)。胎停育的發(fā)生率為10%～20%[2]。目前研究胎停育影響因素的文獻納入病例數(shù)量有限，考慮的危險因素也不盡相同，研究結(jié)果差異較大，難以得出確切結(jié)果。本文通過meta分析的方法，探討胎停育的影響因素，為識別胎停育危險因素和早期預防提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法

檢索Pubmed、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，使用“胎停育” “胚胎停止發(fā)育”與“影響因素” “相關(guān)因素” “危險因素”等主題詞組合進行檢索。檢索時間從建庫至2021年6月1日。同時，為了防止遺漏，還人工檢索了相關(guān)綜述和參考文獻。

1.2 納排標準

1.2.1 納入標準①研究方法為病例-對照研究，且病例組為胎停育的患者，對照組為同期正常分娩或人工流產(chǎn)者；②研究中明確提供給了病例組和對照組人數(shù)，以及相關(guān)危險因素的暴露人數(shù)或比值比(OR)等；③病例組和對照組的樣本量均≥100例；④紐爾卡斯-渥太華量表(NOS)評分≥5分。

1.2.2排除標準①綜述、個案報告、動物實驗、隊列研究、隨機對照試驗(RCT)；②研究信息不全或數(shù)據(jù)不完整，無法準確獲取相關(guān)因素的暴露人數(shù)或OR值；③重復發(fā)表或無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻的篩選和數(shù)據(jù)的收集

由兩名研究者獨立按照設(shè)計好的納入排除標準對文獻進行篩選和信息采集，意見不一致時詢問第三位研究者的意見，最終決定是否納入該文獻。提取的資料包括作者、發(fā)表時間、研究時間、研究地區(qū)、樣本量和胎停育的影響因素等。

1.4 文獻的質(zhì)量評價

根據(jù)NOS量表[3]對納入文獻進行質(zhì)量評價。NOS量表總分為9分，本研究中<5分的文獻為低質(zhì)量文獻，進行排除。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用OR值和95%置信區(qū)間(CI)評估各暴露因素和胎停育之間的關(guān)系，當OR<1時，認為暴露因素為胎停育的保護因素；當OR>1時，認為暴露因素為胎停育的危險因素。采用I2檢驗進行各研究間的異質(zhì)性測試，如果I2<50%，提示異質(zhì)性小，采用固定效應模型進行meta分析；如果I2>50%，提示異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行meta分析，同時對于異質(zhì)性較大的進行亞組分析，明確異質(zhì)性來源。對于文獻數(shù)目>10篇的指標，使用漏斗圖評價納入文獻的發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計學分析使用Revman5.3.0軟件進行。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索

檢索關(guān)鍵詞共獲得相關(guān)文獻1582篇，其中PubMed259篇；萬方1036篇；知網(wǎng)287篇。通過閱讀題目和摘要，初步排除內(nèi)容明顯不相關(guān)、重復、綜述、個案報道等文獻后，還余192篇。進一步閱讀原文，剔除研究類型不符53篇，樣本量不足16篇，數(shù)據(jù)不全21篇，NOS評分<5分72篇，最終納入30篇文獻[2,4-32]，其中病例組9850人，對照組24 998人。納入研究特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

2.2 meta分析

2.2.1 孕婦高齡共13篇文獻[4-16]研究了年齡對胎停育的影響。部分研究[13，15]認為年齡是胎停育的危險因素，但沒有劃分年齡段；梅花等[15]的研究認為年齡>33歲是胎停育的危險因素；其他10項研究[4-13]則以35歲為節(jié)點分析了孕婦高齡對胎停育的影響，通過meta分析發(fā)現(xiàn)孕婦高齡(≥35歲)為發(fā)生胎停育的危險因素(OR=1.65,95%CI 1.25～2.17)。見圖1。

2.2.2生殖道感染研究生殖道感染對胎停育影響的文獻有10篇[4-5,7,11,17-22]。根據(jù)感染類型進行亞組分析，結(jié)果顯示沙眼衣原體(CT)感染和解脲支原體(UU)感染是胎停育的危險因素(OR=4.15,95%CI 1.96～8.77;OR=8.15,95%CI 3.46～19.19)，而TORCH感染不是胎停育的危險因素(OR=6.65，95%CI 0.80～55.09)。見圖2。

2.2.3不良生活習慣多個研究[4，6-7，9，11-13，22-23]分析了不良生活習慣對胎停育的影響，本研究結(jié)果顯示吸煙和飲酒等不良生活習慣是胎停育的危險因素(OR=3.02，95%CI 1.74～5.24;OR=4.97，95%CI 3.92～6.30)。見圖3，4。部分研究[13，24]認為睡眠不足是胎停育的危險因素，但是各研究對睡眠不足的定義略有區(qū)別，楊立黔等[13]研究表明每天睡眠時間<7h是胎停育的危險因素，而程春秀等[24]的研究顯示每日睡眠時間<6h是胎停育的危險因素。meta分析顯示睡眠不足不是胎停育的危險因素(OR=3.64，95%CI 0.86～15.39)。見圖5。

2.2.4既往流產(chǎn)經(jīng)歷有12篇文獻[2，4，7-8，10-11，13，15，23，25-27]研究了既往流產(chǎn)經(jīng)歷對胎停育的影響，本結(jié)果顯示既往流產(chǎn)經(jīng)歷是胎停育的危險因素(OR=5.59，95%CI 3.19～9.51)。見圖6。

2.2.5補充葉酸有5篇研究[6，14，23，28-29]比較了補充葉酸對胎停育的影響，meta分析顯示補充葉酸是胎停育的保護因素(OR=0.30，95%CI 0.21～0.45)。見圖7。

2.2.6不良心理有3篇研究[4，23，25]分析了不良心理對胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示不良心理是胎停育的危險因素(OR=3.51，95%CI 2.34～5.28)。見圖8。

2.2.7不良環(huán)境有8篇研究[4，6，8-9，23-25，28]直接觀察了環(huán)境因素(包括接觸裝修材料、電器輻射等)對胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示不良環(huán)境是胎停育的危險因素(OR=4.36，95%CI 2.08～9.17)。見圖9。朱軍等[30]的研究發(fā)現(xiàn)孕婦血鉛、鎘水平高是胎停育的危險因素，而血鉛、鎘水平與職業(yè)暴露等有相關(guān)性，間接提示不良環(huán)境可能對胎停育有影響。

2.2.8胎兒染色體異常有2篇研究[4，18]分析了胎兒染色體異常對胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示胎兒染色體異常是胎停育的危險因素(OR=5.83，95%CI 4.36～7.78)。見圖10。

2.2.9其他孕酮水平低下[31](OR=1.73，95%CI 1.16～1.79)、甲狀腺自身抗體陽性[32](OR=2.72，95%CI 1.08～6.89)、孕期用藥[4，23，25](OR=2.74，95%CI 1.69～4.69)等是胎停育的危險因素，而甲亢[4，8](OR=1.84，95%CI 0.85～3.97)不是胎停育的危險因素。

2.3 異質(zhì)性評價

本研究中納入的研究之間的異質(zhì)性較高，亞組分析后異質(zhì)性仍較高，可能的原因是各研究之間觀察指標定義不同，如流產(chǎn)史包括自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)，多數(shù)研究并沒有詳細闡述調(diào)查的是所有流產(chǎn)的經(jīng)歷，還是僅指自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)；如吸煙包括主動吸煙和被動吸煙，多數(shù)研究未對此詳細描述。

2.4 發(fā)表偏倚評估

對孕婦高齡和既往流產(chǎn)史的文獻進行發(fā)表偏倚評價。漏斗圖明顯左右不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖11、12。

3 討論

本研究納入了30篇文獻，meta分析的結(jié)果顯示，高齡(≥35歲)、生殖道感染、不良生活習慣、既往流產(chǎn)史、不良環(huán)境、不良心理、胎兒染色體異常等均是胎停育的危險因素，而補充葉酸則是胎停育的保護因素。

高齡孕婦本身卵巢功能下降，孕激素分泌不足，不利于受孕，而且卵子質(zhì)量下降，容易出現(xiàn)胚胎染色體異常，進而導致胎停育。此外，高齡女性子宮內(nèi)膜的性激素受體減少，反應性變差，即使妊娠也不易維持，容易發(fā)生胎停育[11]。目前多數(shù)文獻是以35歲作為節(jié)點研究的，此節(jié)點是否適宜還有待進一步的研究。有研究認為女性的最佳生育年齡是25～30歲[2]，建議適齡女性最好在此階段生育。

孕期生殖道感染后，致病菌(CT、UU等)可直接或間接損害胚胎，導致胎停育。加強產(chǎn)前檢查，及時治療生殖道感染，有利于減少胎停育的發(fā)生。

不良的生活習慣可能通過影響孕婦的體內(nèi)環(huán)境和各系統(tǒng)功能，或直接損害胎兒發(fā)育，導致胎停育。吸煙導致胎停育的機制尚不清楚，可能與煙草煙霧通過縮血管和改變血液黏度影響胎兒的血液供應，以及一氧化碳誘發(fā)自由基的釋放損害胎盤功能有關(guān)[4，6，33]。孕期吸煙包括主動和被動吸煙兩種，結(jié)合我國國情，與被動吸煙相比，主動吸煙占比相對較少，但目前多數(shù)文獻仍關(guān)注的是主動吸煙，被動吸煙與胎停育的關(guān)系還有待進一步驗證。酒精可能通過使胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他組織細胞受損而導致胎停育[4，6，33]，但飲酒導致胎停育的閾值尚不確定，酒的種類是否對結(jié)果有影響也需要進一步分析。備孕期的女性最好戒煙、戒酒，養(yǎng)成良好的生活習慣，提高生育質(zhì)量。

有流產(chǎn)史可能會增加胎停育的發(fā)生風險，研究顯示隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胎停育的發(fā)生風險也逐漸增加[34]，可能的原因為反復流產(chǎn)易導致子宮內(nèi)膜變薄，不利于胚胎著床和妊娠維持。因此，對于暫無生育計劃的女性應做好避孕提醒，告知其反復流產(chǎn)可能會導致胎停育風險。此外，對于有多次流產(chǎn)史的女性應做好妊娠登記，便于有針對性地進行干預，提高優(yōu)生優(yōu)育。

補充葉酸是否可以降低胎停育的發(fā)生仍有一定的爭議，有研究認為只有在胎兒染色體存在異常時，葉酸水平低與胎停育的發(fā)生有關(guān)[35]。此外，現(xiàn)有的大多數(shù)研究未明確描述葉酸的用法用量，還需要進一步探討?，F(xiàn)階段，研究葉酸基因多態(tài)性對胎停育的影響是一個熱點話題，如亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成還原酶(MTRR)是葉酸代謝途徑中重要的代謝酶，MTHFR第677位C→T突變和1298位A→C突變，或MTRR 66A→G突變，會影響體內(nèi)葉酸的水平，可能導致胎停育[29]，但具體的機制尚不明確，仍需進一步地研究。目前臨床中仍然推薦孕婦常規(guī)補充葉酸，以預防神經(jīng)管畸形，一般建議從孕前3個月開始服用，推薦劑量為0.4～1mg。

不良的心理狀況，如過度焦慮、暴躁易怒等，可導致孕婦內(nèi)環(huán)境失調(diào)，進而影響胚胎發(fā)育導致胎停育。因此，關(guān)注孕婦的心理狀況，促進其心理健康，有利于預防胎停育的發(fā)生。

鄰苯二甲酸酯(染發(fā)劑中的一種物質(zhì))可以引起母體和胎兒的多種毒性，阻礙胚胎或胎兒的正常發(fā)育，妊娠早期暴露容易導致胎停育[36]。此外，甲醛、苯、鉛等重金屬接觸也會導致胎停育的發(fā)生率增加。長時間的電離輻射會導致細胞DNA斷裂，電磁產(chǎn)品的使用頻率增加和使用時間延長可能導致胎停育的發(fā)生風險增加。因此，對于備孕期和妊娠期的女性，建議盡量避免或遠離不良環(huán)境。

目前大多數(shù)研究認為胎兒染色體異常是導致胎停育的主要因素，其中染色體數(shù)目異常最為常見，如常染色體三倍體[37]。胎兒染色體異常的原因可能是父母異常染色體遺傳或外界多種因素的綜合影響。有研究表明年齡≥35歲的孕婦，胎兒出現(xiàn)染色體異常的可能性更高[38]，可能是由于年齡大的孕婦卵子質(zhì)量變差，進行減數(shù)分裂時，微管運動異常，導致染色體不能正常分離。目前，胎兒染色體分析主要在胎停育的孕婦中進行，缺乏相應的對照組，胎兒染色體異常與胎停育的關(guān)系還有待進一步探究。對于胎停育的孕婦，臨床上可建議其進行胎兒染色體檢查，為進一步研究胎停育，促進優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。

由于本研究的目的是分析胎停育所有可能的危險因素，初步納入的文獻為病例對照研究，存在一定的偏倚。此外，多數(shù)研究對于混雜因素沒有詳細描述，提取的信息有限，不能進行更細致的分層研究。從最終的結(jié)果可以看出，本文納入的研究多為國內(nèi)研究：一方面國內(nèi)外的國情和對胎停育的重視程度不同；另一方面，由于本研究未納入隊列研究和隨機對照研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，有待進一步研究驗證。