CalliSpheres載藥微球栓塞治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌自發(fā)性破裂出血的有效性及安全性

周艷峰，方主亭，唐 儀，吳少杰，蔡森林，楊厚林

(福建省立醫(yī)院血管與腫瘤介入科，福建 福州 350001)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(primary hepatocellular carcinoma, PHC)臨床常見，預(yù)后差[1-2]。腫瘤破裂出血是PHC嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率3%～15%[3]，相關(guān)治療方法有內(nèi)科止血、手術(shù)治療和經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)等[4]。經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞術(shù)以栓塞出血動脈為首要目標(biāo)，常用栓塞材料包括碘化油、明膠海綿、栓塞微球及彈簧圈等[5-6]，目前對于如何選擇栓塞材料尚未達(dá)成共識。相關(guān)指南[7-8]推薦，可采用攜帶化學(xué)治療(化療)藥物的栓塞材料栓塞腫瘤供血動脈以治療肝癌 。作為持續(xù)釋放化療藥物的新型栓塞材料，CalliSpheres載藥微球可在栓塞出血動脈的同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞，起到緊急止血和控制腫瘤的雙重效果。本研究觀察以CalliSpheres載藥微球栓塞治療PHC自發(fā)性破裂出血的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月—2021年8月23例于福建省立醫(yī)院接受CalliSpheres載藥微球介入栓塞治療的PHC自發(fā)性破裂出血患者，男20例、女3例，年齡45～81歲、平均(56.3±9.8)歲；其中乙型肝炎22例；中國肝癌分期(China liver cancer staging，CNLC)Ⅰ期3例，Ⅱ期8例，Ⅲ期12例；肝功能 Child-Pugh A級11例，B級12例；體力活動狀態(tài)(performance status, PS)評分0分20例，1分3例；16例見單發(fā)、7例見多發(fā)病灶；出血灶位于左肝10例，右肝13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PHC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，合并破裂、出血表現(xiàn)(不同程度急性腹痛，伴心率加快、血壓下降、血紅蛋白下降，伴或不伴低血容量性休克；急診超聲、CT考慮血性積液或腹腔穿刺液為不凝血性腹腔積液)；②術(shù)前患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child-Pugh C級；②肝性腦病，門靜脈主干癌栓且無側(cè)支循環(huán)形成。

1.2 儀器與方法 以Siemens Artis Zeego數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)機(jī)為引導(dǎo)設(shè)備。采用Seldinger法穿刺右側(cè)股動脈，置入5F血管鞘(Terumo)，以Terumo 5F RH或Cobra導(dǎo)管行腹腔干動脈及肝動脈造影，明確腫瘤位置、大小、染色完整性、有無動靜脈瘺及對比劑外滲等；之后以2.7F微導(dǎo)管(Boston Scientific)進(jìn)行超選擇插管、造影，確定出血責(zé)任血管，必要時(shí)行異位滋養(yǎng)動脈(腸系膜上動脈、右膈動脈、右腎動脈、胃左動脈或右胸廓內(nèi)動脈等)造影。透視下經(jīng)微導(dǎo)管注入碘油，以完全栓塞腫瘤終末血管，觀察腫瘤區(qū)碘油沉積情況，以腫瘤周圍門靜脈分支顯影為栓塞終點(diǎn)，而后以1 ml/min流率注入加載表柔比星(輝瑞)的CalliSpheres載藥微球(恒瑞)進(jìn)行補(bǔ)充栓塞，發(fā)現(xiàn)腫瘤供血動脈內(nèi)載藥微球和對比劑懸浮液在3～5個(gè)心動周期內(nèi)不排空時(shí)，中止5～15 min后再次造影，如仍可見腫瘤染色，則繼續(xù)栓塞；如注入1瓶(1 g/7 ml)載藥微球后仍未達(dá)到栓塞終點(diǎn)，則以300～500 μm空白微球(麥瑞通)繼續(xù)栓塞，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)。退出導(dǎo)管及血管鞘，對穿刺點(diǎn)壓迫止血、加壓包扎，囑患者穿刺肢體制動6～8 h，絕對臥床3天，連續(xù)監(jiān)測心率、血壓及血紅蛋白等，觀察有無再出血。

1.3 觀察指標(biāo) 栓塞后監(jiān)測心率、血壓及血紅蛋白水平，以判斷止血效果。統(tǒng)計(jì)術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率，采用常見不良反應(yīng)事件CTCAE 4.0評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評估；栓塞前及栓塞后3天、1個(gè)月檢測肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、總膽紅素(total bilirubin, TBil)及白蛋白(albumin, ALB)水平。

栓塞后1個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)MRI，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評估治療效果；對完全緩解者間隔3個(gè)月進(jìn)行隨訪；對部分緩解或疾病穩(wěn)定者可選擇傳統(tǒng)TACE(conventional TACE, C-TACE)或載藥微球TACE(TACE with drug-eluting beads, D-TACE)繼續(xù)治療。栓塞后1個(gè)月肝功能狀態(tài)恢復(fù)，對存在大血管浸潤或肝外轉(zhuǎn)移者推薦給予聯(lián)合口服靶向藥物(索拉非尼、侖伐替尼)治療，并每月隨訪；對可手術(shù)切除者建議行外科手術(shù)切除。繪制K-M生存曲線，統(tǒng)計(jì)栓塞后1、3、6、12個(gè)月患者生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示正態(tài)分布的計(jì)量資料，3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法；采用配對樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)栓塞前與栓塞后比較。以百分率表示計(jì)數(shù)資料。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

造影顯示20例腫瘤滋養(yǎng)動脈顯著增粗、紆曲，腫瘤血供豐富，內(nèi)部可見“血管湖”形成及輻射狀血管；3例腫瘤滋養(yǎng)動脈稍增粗，呈乏血供狀態(tài)。4例見對比劑外滲。見圖1～3。

2.1 止血效果及安全性 23例均順利完成栓塞，術(shù)中未見不良反應(yīng)；碘油用量3～8 ml，平均(5.78±2.25)ml。對14例使用100～300 μm載藥微球、9例使用300～500 μm載藥微球；加載表柔比星40～60 mg，平均(48.00±8.00)ml。術(shù)后6 h心率較術(shù)前下降(P=0.001)，血壓、血紅蛋白保持穩(wěn)定未再下降，表明均有效止血，見表1。

表1 23例PHC自發(fā)性破裂出血患者栓塞前與栓塞后6 h心率、血壓及血紅蛋白比較(±s)

表1 23例PHC自發(fā)性破裂出血患者栓塞前與栓塞后6 h心率、血壓及血紅蛋白比較(±s)

時(shí)間點(diǎn)心率(次/分)血壓(mmHg)血紅蛋白(g/L)栓塞前108.22±31.53114.86±28.3582.36±19.46栓塞后6 h82.36±17.82129.71±31.7688.72±22.48t值-3.4251.6741.026P值0.0010.1010.310

栓塞后1～2天，17例出現(xiàn)輕微發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等栓塞綜合征表現(xiàn)，經(jīng)對癥處理后均緩解；未見肝、腎衰竭，肝性腦病及膽道感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。

栓塞后3天GPT、GOT和TBil均高于栓塞前及栓塞后1個(gè)月(P均<0.05)，栓塞后1個(gè)月與栓塞前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；各時(shí)間點(diǎn)ALB差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 23例PHC自發(fā)性破裂出血患者栓塞前與栓塞后肝功能比較(±s)

表2 23例PHC自發(fā)性破裂出血患者栓塞前與栓塞后肝功能比較(±s)

時(shí)間點(diǎn)GPT(U/L)GOT(U/L)TBil(μmol/L)ALB(g/L)栓塞前104.52±14.22 86.55±29.93 23.35±5.8228.44±8.20栓塞后3天200.22±21.85*#256.50±42.33*#36.71±9.50*#30.53±8.69栓塞后1個(gè)月88.38±19.3575.32±33.0619.23±4.4934.38±9.62F值19.63623.1574.7352.733P值<0.001<0.0010.0130.076

注：*：與栓塞前比較，P<0.05；#：與栓塞后1個(gè)月比較，P<0.05

2.2 栓塞后輔助治療及預(yù)后 栓塞后隨訪1～12個(gè)月，未見腫瘤再次破裂出血；期間14例接受D-TACE、6例接受C-TACE治療， 3例未再接受介入治療；15例接受侖伐替尼、3例接受索拉菲尼靶向治療，5例未接受靶向藥物治療。隨訪期間患者均未接受外科手術(shù)治療。栓塞后患者1、3、6、12個(gè)月生存率分別為100%、82.61%、69.57%及56.52%(圖4)。

3 討論

破裂出血是肝癌潛在致死性并發(fā)癥，對其最佳治療方法尚有爭議，而主要治療原則在于糾正低血容量性休克和維持正常肝功能[11]。急診手術(shù)是首選治療方式，但肝癌患者多合并肝硬化、肝功能儲備差，常無法耐受手術(shù)。單純肝動脈栓塞術(shù)治療肝癌破裂出血效果明確，但不能及時(shí)、有效控制腫瘤[5]，我國肝癌診療相關(guān)指南[7-8]推薦以攜帶化療藥物的栓塞材料栓塞腫瘤供血動脈。CalliSpheres是我國自主研發(fā)的栓塞微球，可在栓塞出血動脈、達(dá)到止血目的的同時(shí)搭載并確保緩慢釋放化療藥物，以局部控制腫瘤。本研究以碘油聯(lián)合CalliSpheres載藥微球栓塞責(zé)任血管治療PHC自發(fā)破裂出血，利用碘油分子的液體流動可塑性同步栓塞末梢肝動脈和門靜脈小分支，使腫瘤完全去血管化，以達(dá)到控制腫瘤的目的[7-8]。

本組經(jīng)CalliSpheres載藥微球治療后，23例PHC自發(fā)性破裂出血患者均及時(shí)止血，隨訪期間未再出血。肝動脈造影發(fā)現(xiàn)對比劑外滲是肝癌破裂的直接征象，但僅見于13.2%～35.7% 患者[12]。本組4例可見對比劑外滲，栓塞過程中亦未見碘化油明顯外溢到腹腔現(xiàn)象，這與微導(dǎo)管超選擇到位后血管內(nèi)血流速度減慢、注入乳化劑后的“油包水”碘油乳劑黏稠度高，以及隨即以載藥微球進(jìn)行補(bǔ)充栓塞有關(guān)。本組栓塞后1～2天17例出現(xiàn)輕微發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛等栓塞綜合征，經(jīng)對癥處理后均緩解，未見肝、腎衰竭及肝性腦病、膽道感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，且栓塞后1個(gè)月肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)至術(shù)前水平，表明以CalliSpheres載藥微球栓塞治療PHC破裂出血的安全性較好[13]。

肝癌破裂出血患者住院死亡率達(dá)24%，早期死亡風(fēng)險(xiǎn)與患者肝功能較差或存在難以糾正的失血性休克有關(guān)[14]。KIM等[15]報(bào)道，肝癌自發(fā)性破裂出血患者接受TACE治療后30天和180天的總累積生存率分別為68.6%和31.4%；而本組栓塞后1、6個(gè)月患者生存率為分別100%、69.57%，進(jìn)一步說明CalliSpheres載藥微球可改善PHC患者預(yù)后，亦與本組術(shù)后進(jìn)一步行靶向藥物、TACE等綜合治療有關(guān)。

綜上所述，CalliSpheres載藥微球栓塞治療PHC自發(fā)性破裂出血的有效性及安全性均較好；出血停止、肝功能等好轉(zhuǎn)后，聯(lián)合應(yīng)用靶向等其他綜合手段有助于提高療效。但本研究樣本量小，且未設(shè)置對照組，尚待積累病例進(jìn)一步觀察。