術(shù)前超聲聯(lián)合免疫組織化學(xué)預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

王福民，梁振威，陳 蕾，邵玉紅

(北京大學(xué)第一醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100034)

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)檢出率不斷升高[1-2]；其進(jìn)展較慢，但頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高[3]，其中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(central lymph node metastasis, CLNM)較隱匿而難以檢出，故術(shù)中須常規(guī)進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，導(dǎo)致神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等并發(fā)癥發(fā)生率增加[4]。術(shù)前預(yù)測(cè)PTC頸部CLNM對(duì)選擇手術(shù)方式至關(guān)重要，但既往多僅根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)制定手術(shù)方案。近年研究[5]發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌免疫組織化學(xué)(簡(jiǎn)稱免疫組化)檢測(cè)結(jié)果與其進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。本研究觀察術(shù)前超聲聯(lián)合免疫組化預(yù)測(cè)PTC頸部CLNM的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2020年12月153例于北京大學(xué)第一醫(yī)院接受甲狀腺癌根治+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的PTC患者，男47例、女106例，年齡16～81歲、平均(43.1±11.7)歲；其中19例為多發(fā)、134例為單發(fā)PTC，對(duì)存在多發(fā)病灶者也擇其最大者納入研究；根據(jù)術(shù)后病理示有無頸部CLNM分為CLNM陽(yáng)性組(n=75)和CLNM陰性組(n=78)：CLNM陽(yáng)性組男27例、女48例，年齡16～81歲、平均(39.7±11.2)歲；CLNM陰性組男20例、女58例，年齡24～68歲、平均(46.4±11.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前經(jīng)穿刺活檢(core needle biopsy, CNB)病理及免疫組化檢測(cè)診斷PTC；②術(shù)前超聲資料完整；③此次術(shù)前未曾接受甲狀腺手術(shù)或核素治療等；④未合并甲狀腺以外的其他惡性腫瘤。檢查前由患者、家屬或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Epiq 7及Aplio i800彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5～12 MHz。囑患者仰臥、充分暴露頸部，對(duì)雙側(cè)甲狀腺進(jìn)行多切面掃查，記錄病灶最大徑、回聲(與頸前肌對(duì)比)、邊緣、微鈣化、縱橫比及與被膜的關(guān)系；掃查頸部淋巴結(jié)，觀察有無皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清、內(nèi)部微鈣化及皮質(zhì)不均勻增厚等。

1.3 CNB 囑患者仰臥、充分暴露頸部，采用Aplio i500彩色多普勒超聲診斷儀(線陣探頭，頻率7～12 MHz)掃查頸部擬穿刺病灶周圍結(jié)構(gòu)，并規(guī)劃進(jìn)針路徑。常規(guī)消毒、鋪巾，于擬穿刺處注射2%利多卡因進(jìn)行局部麻醉；于超聲引導(dǎo)下采用18G穿刺針穿刺目標(biāo)病灶，到達(dá)病灶邊緣后扣動(dòng)扳機(jī)，確認(rèn)穿刺針位于病灶內(nèi)之后取出穿刺針；重復(fù)取材，取出2～3條組織條，放入10%甲醛溶液中固定并送檢。囑患者壓迫穿刺點(diǎn)30 min，無不良反應(yīng)即可離開。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。建立logistic模型，行Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve, AUC)，并以DeLong檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

組間患者年齡、病灶最大徑、微鈣化、縱橫比、緊鄰被膜及HBME-1表達(dá)水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1及圖1、2。

表1 頸部CLNM與無CLNM的PTC患者常規(guī)超聲及免疫組化結(jié)果對(duì)比(例)

因病灶縱橫比系根據(jù)其最大徑計(jì)算得出，且二者組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將縱橫比除外，而將包括最大徑在內(nèi)的其他組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic回歸分析，結(jié)果顯示PTC患者年齡≤45歲、病灶最大徑>2.0 cm、微鈣化、緊鄰被膜及HBMI-1(++/+++)均為頸部CLNM的危險(xiǎn)因素(表2)；據(jù)此建立logistic模型1，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)示χ2=8.482、P=0.388，其用于預(yù)測(cè)PTC頸部CLNM的AUC為0.823[95%CI(0.785，0.888)](圖3)；針對(duì)除HBMI-1(++/+++)之外的上述因素建立的logistic模型2預(yù)測(cè)PTC頸部CLNM的AUC為0.802[95%CI(0.734，0.871)]；2個(gè)模型的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.479，P=0.139)，但模型1的AUC略大于模型2。

表2 PTC頸部CLNM的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

高頻超聲為檢出PTC的主要手段，但對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度(10.5%～38.0%)較低[6]。本研究綜合分析PTC患者術(shù)前超聲表現(xiàn)及免疫組化結(jié)果，旨在為臨床制定治療計(jì)劃提供參考，減少不必要的手術(shù)損傷。

本研究logistic分析結(jié)果顯示，46～55歲及>55歲PTC患者發(fā)生頸部CLNM的風(fēng)險(xiǎn)分別為<35歲者的0.111倍和0.078倍，而35～45歲與<35歲PTC患者發(fā)生頸部CLNM風(fēng)險(xiǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究[7-8]結(jié)果類似； 最大徑>2.0 cm的PTC更易出現(xiàn)頸部CLNM，可能原因在于病灶大小代表其生長(zhǎng)速度及發(fā)病時(shí)間，較大病灶生長(zhǎng)速度快、患者發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，更易發(fā)生頸部CLNM；病灶微鈣化及緊鄰被膜亦為PTC頸部CLNM的危險(xiǎn)因素，與既往研究[9-10]結(jié)果類似，微鈣化為細(xì)胞供血不足、壞死后鈣鹽沉積所致，提示病灶生長(zhǎng)較快、侵襲性強(qiáng)，更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而緊鄰被膜病灶更易突破被膜并通過周圍組織內(nèi)的淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移。SUN等[11]認(rèn)為男性為PTC頸部CLNM的危險(xiǎn)因素(OR=1.974)；而本研究中CLNM陽(yáng)性組與CNLM陰性組患者性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待進(jìn)一步觀察。另外，既往研究[12]認(rèn)為病灶縱橫比≥1為PTC頸部CLNM的危險(xiǎn)因素，但該研究?jī)H分析了甲狀腺微小乳頭狀癌。本研究CNLM陰性組縱橫比≥1病灶占比明顯高于CLNM陽(yáng)性組。

免疫組化結(jié)果為評(píng)價(jià)肝細(xì)胞癌、直腸癌及乳腺癌等惡性腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的重要參數(shù)[5]，但目前少見將其用于PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究。HBME-1是間皮細(xì)胞膜抗原成分，臨床常用于診斷胰腺癌、乳腺癌及間皮細(xì)胞癌等，近年來亦用于輔助鑒別診斷甲狀腺惡性腫瘤[13]。DENCIC等[14]發(fā)現(xiàn)HBME-1表達(dá)水平與PTC臨床分期相關(guān)；有學(xué)者[12]提出Ki-67及p53等免疫組化指標(biāo)亦與PTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CLNM陽(yáng)性與CNLM陰性患者HBME-1表達(dá)水平存在顯著差異， HBMI-1(++/+++)為PTC頸部CLNM的危險(xiǎn)因素。

本研究的主要局限性：①為回顧性研究；②納入免疫組化指標(biāo)有限，部分患者無Ki-67及p53等反映細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)化的相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果；③未分析患者預(yù)后。

綜上所述，術(shù)前超聲聯(lián)合免疫組化可預(yù)測(cè)PTC患者頸部CLNM；患者年齡≤45歲、病灶最大徑>2.0 cm、微鈣化、緊鄰被膜及HBMI-1(++/+++)為PTC頸部CLNM的危險(xiǎn)因素。