子宮內(nèi)膜大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并內(nèi)膜樣癌1例及文獻(xiàn)分析

柳發(fā)勇 楊 陽 張功學(xué) 丁 凱 汪質(zhì)良 邱 珊 李厚成

(1.棗陽市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科， 湖北 棗陽 441200； 2. 棗陽市第一人民醫(yī)院 病理科， 湖北 棗陽 441200； 3. 棗陽市第一人民醫(yī)院 腫瘤科， 湖北 棗陽 441200； 4. 棗陽市第一人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)影像科， 湖北 棗陽 441200)

1 病例資料(掃碼觀看視頻，D014594-1)

1.1 臨床資料

患者，女，58歲，孕3產(chǎn)3，因“陰道不規(guī)則出血1年余”入院?；颊?年來陰道不規(guī)則出血，淋漓不凈，無腹痛，婦檢超聲提示子宮肌瘤(具體不詳)。因“反復(fù)出血”復(fù)查瘤體較前明顯增大入院。既往無特殊病史。婦檢示宮頸常大光滑偏向左側(cè)穹窿，宮體增大質(zhì)硬。三合診示宮頸段捫及不清，盆壁未觸及異常包塊結(jié)節(jié)。輔助檢查：乳酸脫氫酶、婦科腫瘤標(biāo)記物及宮頸液基薄層細(xì)胞檢測均無明顯異常。彩超：子宮大小約6.6 cm×6.5 cm×5.5 cm，形態(tài)正常，輪廓線清晰光滑，內(nèi)膜厚0.6 cm，子宮底部見一大小約5.4 cm×3.6 cm稍低回聲光團(tuán)，邊界清，輪廓規(guī)則，向外凸起。子宮后壁見一大小約5.0 cm×4.6 cm稍低回聲光團(tuán)，邊界欠清，輪廓欠規(guī)則。雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常團(tuán)塊回聲。包塊均未見異常血流信號。診斷提示：子宮肌瘤(底部)，子宮后壁異常回聲(腺肌瘤？肌瘤？)。

入院后行分段診刮術(shù)，術(shù)后病檢示：(宮內(nèi)刮出物)中分化鱗狀細(xì)胞癌伴廣泛壞死；其中可見部分宮頸內(nèi)膜樣腺體輕度非典型增生。盆腔磁共振成像：子宮后壁見團(tuán)狀等T1稍長T2信號，大小約3.8 cm×5.6 cm，內(nèi)信號不均，宮腔內(nèi)見片狀長T2信號。子宮前后脂肪間隙存在，宮頸形態(tài)尚可。盆腔內(nèi)見片狀長T2信號，未見明顯增大淋巴結(jié)影。影像診斷：①子宮后壁占位，考慮為腫瘤性病變、宮腔積液；②子宮肌瘤；③盆腔積液。于2019年1月14日在全麻下行經(jīng)腹盆腔粘連松解術(shù)+廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中見：子宮底部、右后壁見分別約5 cm和4 cm的結(jié)節(jié)，質(zhì)硬。

1.2 病理檢查

術(shù)后病理學(xué)檢查肉眼觀(見圖1A和1B)：內(nèi)膜部分呈隆起息肉狀，大小約2 cm×1 cm×1 cm，切開于子宮后壁見一界清質(zhì)脆結(jié)節(jié)，大小約5.5 cm×4.5 cm×4 cm，與息肉狀內(nèi)膜相延續(xù)；鏡下觀(見圖1C)：質(zhì)脆結(jié)節(jié)區(qū)瘤細(xì)胞呈器官樣、梁狀、實體巢片狀分布，可見不同程度壞死，核大，核染色質(zhì)呈顆粒狀，胞質(zhì)較多，核仁明顯，核分裂象>20個/10HPF，息肉狀內(nèi)膜為典型高分化子宮內(nèi)膜樣癌伴局灶鱗狀分化。免疫組化示大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma， LCNEC)(見圖2A～2E)：Syn(+)、CgA(灶+)、CEA(灶+)、Ki-67(LI：40%)、P53(無義突變)；免疫組化示子宮內(nèi)膜樣癌(見圖2F)：Vim、CEA、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)均呈陽性表達(dá)、β-Catenin(膜/漿+)、Ki-67(LI：10%)、P53(無義突變)；P63、WT-1、P16、P40均為陰性。病理診斷：子宮混合性癌(LCNEC約占70%+內(nèi)膜樣癌約占30%)，后壁質(zhì)脆區(qū)為LCNEC(5.5 cm×4.5 cm×4 cm)，侵及宮體漿膜層，累及左右側(cè)宮角肌壁，可見脈管內(nèi)癌栓，未見神經(jīng)侵犯；宮腔隆起型高分化子宮內(nèi)膜樣癌伴局灶鱗狀分化(WHOⅠ級，2 cm×1 cm×1 cm)，局灶侵及宮體淺肌層，累及左右宮角粘膜層，未見明確脈管及神經(jīng)侵犯。送檢淋巴結(jié)均為反應(yīng)性增生。手術(shù)病理分期：子宮內(nèi)膜LCNEC合并內(nèi)膜樣癌ⅢB期。

注：A：子宮縱切宮腔內(nèi)見息肉樣內(nèi)膜； B：后壁下段界清質(zhì)脆結(jié)節(jié)； C： 左邊為LCNEC區(qū)域，右邊為高分化子宮內(nèi)膜樣癌區(qū)域(HE染色，×40)

注：A：LCNEC區(qū)域Syn(+)(×40)； B：LCNEC區(qū)域CgA(灶+)(×40)； C：LCNEC區(qū)域Vim(-)/(間質(zhì)+)(×40)； D：LCNEC區(qū)域ER陰性(×40)； E：LCNEC區(qū)域PR陰性(×40)； F：高分化子宮內(nèi)膜樣癌區(qū)域Vim(+)(×100)

1.3 隨訪

患者術(shù)后給予紫杉醇+奈達(dá)鉑方案化療2療程+放療，但患者放療后未堅持化療。術(shù)后4月余(即放療后1月左右)入院復(fù)查，胸部CT發(fā)現(xiàn)雙肺、上段胸椎骨轉(zhuǎn)移。行第3周期化療后患者未堅持治療，3月后再次復(fù)查CT示：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病變，縱隔淋巴結(jié)、肺及上段胸椎轉(zhuǎn)移。患者放棄治療，出院1周后死亡。

2 討論

LCNEC是神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma， NEC)的一種， 女性生殖系統(tǒng)NEC主要見于宮頸，發(fā)生于子宮內(nèi)膜的NEC極其罕見。本文報道子宮內(nèi)膜 LCNEC 合并子宮內(nèi)膜樣癌1例，該患者行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后行放療，未規(guī)范化療，于術(shù)后7月因腫瘤細(xì)胞全身轉(zhuǎn)移而死亡。

子宮內(nèi)膜LCNEC發(fā)病率低，多以個案形式報道?；疾∧挲g40～88歲，大部分病例表現(xiàn)為異常子宮出血、絕經(jīng)后出血、盆腔腫塊及下腹部疼痛等。該疾病與其他生殖道惡性腫瘤相比，癥狀無特異性[1]。部分患者易發(fā)生骨、肺、腦及肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常因并發(fā)呼吸困難[2]和腸梗阻[3]等癥狀入院。該疾病目前無特異性血清腫瘤標(biāo)志物篩查，而且由于其影像資料與其他低分化癌相似，故難以通過影像學(xué)診斷[4]。關(guān)于女性生殖系統(tǒng)LCNEC的治療方案及患者預(yù)后情況罕有報道，目前主要借鑒低分化子宮內(nèi)膜癌及宮頸相關(guān)腫瘤的治療方法。Ieni等[3]報道1例78歲患者因并發(fā)腸梗阻行手術(shù)治療，病理檢查證實為LCNEC ⅣB期，行化療后僅存活3月。衛(wèi)嬋等[5]報道1例60歲有膀胱侵犯的ⅣA期LCNEC患者行子宮及雙附件切除術(shù)，未行放化療，術(shù)后3周腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后2月患者死亡。該兩例患者病理分期晚，未行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，預(yù)后差。

除了病理分期，是否行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、是否輔助治療及年齡大小均與患者預(yù)后相關(guān)。Matsumoto等[6]報道1例51歲ⅢA期合并內(nèi)膜樣癌患者，術(shù)后行伊立替康+順鉑化療，無疾病狀態(tài)達(dá)20個月。Mulvany等[4]報道1例88歲ⅢC期合并內(nèi)膜樣癌患者，術(shù)后行放療，僅存活1月。二者組織類型相似，但年齡不同，預(yù)后迥異。Matsumoto等[7]對日本42例LCNEC患者進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)，滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可改善子宮內(nèi)膜NEC患者的預(yù)后，即使對于晚期病例，若有機(jī)會也應(yīng)考慮進(jìn)行根治性手術(shù)。鑒于該疾病血源性復(fù)發(fā)率較高，建議術(shù)后以鉑類化療+放療為主。Hardy等[8]報道1例47歲LCNEC合并高級別漿液性腺癌患者，該患者盡管有年齡優(yōu)勢，但腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果不滿意，經(jīng)歷完整的放、化療(順鉑和紫杉醇)后，在9個月時出現(xiàn)了廣泛轉(zhuǎn)移。Zhou等[9]報道1例55歲ⅢC2期子宮內(nèi)膜LCNEC合并腺癌患者，接受系統(tǒng)分期手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雖未行放化療，但患者無病生存期達(dá)15個月。通過檢測去分化標(biāo)記物(INI1、BRG1和ARID1A等)，發(fā)現(xiàn)NEC可能通過“去分化”途徑從腺癌中產(chǎn)生，去分化子宮內(nèi)膜樣病變可能與錯配修復(fù)缺陷相關(guān)。

結(jié)合該病例，患者診斷為LCNEC合并高分化腺癌，盡管行手術(shù)治療，且未見盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但患者術(shù)后預(yù)后差。其原因可能是術(shù)后沒有嚴(yán)格按療程化療，或者與患者Ki-67增殖指數(shù)高(>40%)有關(guān)[10]，但也不排除疾病治療效果存在個體差異。由于子宮內(nèi)膜LCNEC病例罕見，患病年齡、腫瘤類型及干預(yù)措施等不同，其預(yù)后差異較大，如何確定最佳治療方案仍需進(jìn)一步研究。