術(shù)前血小板/淋巴細胞比值與胰十二指腸切除術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系

呂志明，文西年，何鐵英，耿誠，徐新建，蘇力擔卡扎·仇曼

（1.新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院 胃腸外科，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 胰腺外科，新疆 烏魯木齊 830000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）以及肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），屬于靜脈血管回流障礙性疾病[1]。VTE是外科手術(shù)常見且可預(yù)防的并發(fā)癥，其病死率僅次于腫瘤和心肌梗死[2]。在所有惡性腫瘤中，VTE發(fā)生率最高的是胰腺癌，高達35%[3]。胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）屬于腹部外科中切除范圍最廣、操作最為復(fù)雜的大型手術(shù)[4]，DVT的發(fā)生率為一般患者的60 倍[5]，致死性PTE發(fā)生率可達5%[6]，早期采取干預(yù)措施可將DVT、PTE的發(fā)生風險分別降低50%～60%、66.7%[7]。因此，腫瘤患者VTE的風險評估，及如何尋找簡單、準確的方法早期預(yù)測腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生，已成為臨床中重要的課題。目前對血小板/淋巴細胞比值（plateletlymphocyte ratio，PLR）的研究越來越多，涉及內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科等學科，在腫瘤方面主要研究PLR對腫瘤預(yù)后的評估，國內(nèi)外多項研究顯示術(shù)前高PLR值是多種腫瘤的獨立預(yù)后因素[8]。意大利學者Ferroni等[9]對810例患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PLR是腫瘤患者發(fā)生VTE的獨立危險因素；Yang等[10]回顧性分析173例惡性腫瘤患者，得出相同的結(jié)論。但術(shù)前PLR預(yù)測胰腺癌術(shù)后VTE的發(fā)生、量化值確定以及與預(yù)后的關(guān)系，目前尚無定論。因此本研究旨在探討術(shù)前PLR與PD術(shù)后VTE的發(fā)生、嚴重程度及患者術(shù)后生存時間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集自2014年1月至2018年12月在新疆醫(yī)科大學附屬第一、五醫(yī)院由高年資醫(yī)師施行的開腹下根治性PD術(shù)病例資料，消化道重建方法為Child法（即胰、膽、胃順序），所有患者常規(guī)置入胰管支撐管。其中符合入組條件、隨訪資料完整的患者共206例，其中男98例，女108例；年齡20～82歲，中位年齡59歲。本研究相關(guān)資料經(jīng)過患者同意并報備新疆醫(yī)科大學倫理委員會審批同意。

納入標準：（1）術(shù)后病理證實為胰頭惡性腫瘤；（2）術(shù)中證實腫瘤無肝、肺等組織器官的轉(zhuǎn)移或局部組織的侵犯，腫瘤未侵及腹腔干、腸系膜上動靜脈、肝總動脈、門靜脈；（3）心、肺等重要臟器無器質(zhì)性病變或功能障礙；（4）肝功能Child-Pugh A、B級；（5）術(shù)前及術(shù)后血壓、血糖在控制范圍內(nèi)；（6）隨訪資料完整；（7）術(shù)后均行化療；（8）術(shù)后無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

排除標準：（1）患有VTE或有VTE病史；（2）脾切除術(shù)后；（3）存在梗阻性黃疸、肝硬化等肝功能異常的疾??；（4）存在腎功能異常；（5）有血友病或周圍血管疾??；（6）有免疫性疾病；（7）術(shù)前存在感染；（8）因胰腺損傷緊急手術(shù)；（9）術(shù)前1周內(nèi)口服過影響凝血功能的藥物；（10）實施腹腔鏡下PD術(shù)；（11）術(shù)中或術(shù)后有輸血；（12）術(shù)后病理證實為良性病變；（13）出院后失訪者。

1.2 VTE的診斷標準

參照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[11]及《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》[12]。

1.3 收集指標

術(shù)前資料：性別、年齡、BMI、糖尿病病史、高血壓病史、冠心病病史、血常規(guī)；術(shù)中資料：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、腫瘤性質(zhì)等；術(shù)后資料：發(fā)生靜脈血栓栓塞部位、栓塞嚴重程度、處理方式，患者PD術(shù)后預(yù)后、生存時間等。

1.4 術(shù)后隨訪

PD術(shù)后門診復(fù)查及電話隨訪，術(shù)后2 年內(nèi)每3個月隨訪1 次，超過2 年每半年隨訪1 次，隨訪截止時間2021年12月。生存時間統(tǒng)計：從手術(shù)至死亡或最后一次隨訪時間。

1.5 分組方法

納入符合條件的206例患者，根據(jù)PD術(shù)后VTE的發(fā)生與否，分為VTE組（n=63）和非VTE組（n=143）。根據(jù)PLR值將VTE組分為高PLR亞組（n=30）和低PLR亞組（n=33）。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 PD術(shù)后發(fā)生VTE組和非VTE組的一般資料對比

VTE組與非VTE組在PLR、淋巴細胞計數(shù)、手術(shù)時間方面存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表1。

2.2 VTE多因素分析

將表1 中具有統(tǒng)計學意義的PLR、淋巴細胞計數(shù)、手術(shù)時間納入二元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)PLR和手術(shù)時間為PD術(shù)后發(fā)生VTE的獨立危險因素，見表2。

表1 VTE組和非VTE組一般資料

表2 影響PD術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素二元Logistic回歸分析

2.3 術(shù)前PLR預(yù)測PD術(shù)后VTE的ROC曲線

根據(jù)ROC曲線得出PLR預(yù)測PD術(shù)后VTE的曲線下面積AUC（95%CI）為0.856（0.784～0.928），并根據(jù)約登指數(shù)確定預(yù)測VTE發(fā)生時PLR的臨界值為244.54，敏感性為90.3%，特異性為75.0%。具體圖1。

圖1 術(shù)前PLR預(yù)測PD術(shù)后VTE發(fā)生的ROC曲線

2.4 VTE組中PLR值高低與血栓形成部位、PD術(shù)后生存時間的關(guān)系

根據(jù)PLR臨界值，將VTE組再分為高PLR亞組與低PLR亞組：高PLR亞組單側(cè)靜脈血栓18 例，雙側(cè)靜脈血栓12 例；發(fā)生PTE有13 例，其中1 例為雙肺大面積栓塞，其余為單側(cè)肺分支栓塞，低PLR亞組單側(cè)靜脈血栓28 例，雙側(cè)靜脈血栓5 例；發(fā)生PTE有6例，均為單側(cè)肺分支栓塞。高PLR亞組PTE以及單、雙側(cè)DVT的發(fā)生率顯著高于低PLR亞組。見表3。

表3 VTE組中高PLR亞組與低PLR亞組臨床指標的比較

高PLR 亞組PD 術(shù)后中位生存時間11 個月（95%CI10.238～11.762），低PLR亞組為12 個月（95%CI10.530～13.470），兩亞組差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.909，P=0.015）。具體見圖2。

圖2 高PLR亞組與低PLR亞組PD術(shù)后生存曲線分析

3 討論

盡管早在2016年就發(fā)布了《中國普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》[13]，VTE發(fā)生率雖較之前有明顯下降，但仍然較高，其主要原因在于以往VTE的診治基于術(shù)后，無法在術(shù)前對患者進行客觀地評估及早期干預(yù)。研究發(fā)現(xiàn)，30%～60%的惡性腫瘤患者體內(nèi)會出現(xiàn)血小板計數(shù)升高，在腫瘤微血管環(huán)境中聚集并釋放多種因子，刺激腫瘤細胞繁殖[14]。血小板可在血管內(nèi)壁及腫瘤細胞間形成橋梁進而形成血栓，與此同時腫瘤細胞通過血小板橋梁靠近血管壁并突破血管基底膜發(fā)生周圍組織轉(zhuǎn)移[15]。機體對腫瘤的免疫反應(yīng)主要依賴于淋巴細胞尤其是T淋巴細胞。胰腺癌侵襲性強、免疫原性差和豐富的促結(jié)締組織間質(zhì)的特點可以阻止效應(yīng)T細胞浸潤，促進免疫抑制腫瘤微環(huán)境的形成，繼而促進腫瘤細胞的增殖及轉(zhuǎn)移，引起血液的高凝及癌栓的形成[16]。PLR的高低可反映機體的免疫狀態(tài)、腫瘤的侵襲性以及血液是否呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17]，因此PLR值的增高可影響腫瘤血栓形成及患者的預(yù)后。

國內(nèi)外研究表明，術(shù)前PLR可作為胰腺癌預(yù)后的預(yù)測指標。Smith等[18]通過對110例胰腺癌術(shù)后患者進行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR可以作為胰腺癌預(yù)后的獨立預(yù)測指標。國內(nèi)倪猛等[19]通過對86 例行PD術(shù)的胰腺癌患者進行分析，結(jié)果提示PLR預(yù)測胰腺癌患者術(shù)后生存時間的最佳臨界值為250.2，以此界值將患者分為高PLR亞組和低PLR亞組，兩亞組中位生存時間分別為10個月、19個月，差異具有統(tǒng)計學意義。申鵬[15]通過對行PD術(shù)的113例胰腺導(dǎo)管腺癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)當PLR臨界值為177時，高PLR亞組1年內(nèi)生存率明顯低于低PLR組。PLR是否可以預(yù)測PD術(shù)后VTE的發(fā)生，目前尚無定論。Yang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR可以作為VTE發(fā)生的獨立預(yù)測因子，并且提示在VTE的發(fā)生風險上，PLR＞260的患者比PLR≤260的患者高3倍。

本研究通過對新疆醫(yī)科大學第一、五附屬醫(yī)院206例行PD術(shù)的胰腺癌患者進行分析，研究表明術(shù)前PLR和PD手術(shù)時間是術(shù)后VTE發(fā)生的獨立危險因素；根據(jù)ROC曲線，PLR為244.54時約登指數(shù)最大，PLR值越高，術(shù)后發(fā)生VTE的風險越高。同時，高PLR亞組和低PLR亞組的中位生存時間分別為11個月和12個月，二組中位生存時間有統(tǒng)計學差異。本研究中，PLR值的高低與血栓形成的嚴重程度有關(guān)，在高PLR亞組中PTE、雙側(cè)DVT、單側(cè)DVT的發(fā)生率要高于低PLR亞組，差異具有統(tǒng)計學意義。在高PLR組中有1例發(fā)生大面積的肺栓塞，在一定程度上可以反映PLR值與血栓嚴重程度具有相關(guān)性。

盡管本研究結(jié)論與既往文獻基本相符，但低PLR亞組術(shù)后中位生存時間與上述研究差異較大，考慮與研究納入的對象是VTE為基礎(chǔ)的人群相關(guān)。因此我們是否可以假設(shè)，術(shù)前高PLR的胰腺癌患者，術(shù)前有潛在的血栓形成及癌栓轉(zhuǎn)移，術(shù)前給予高PLR患者抗凝及一定周期的化療治療是否可以提高患者術(shù)后生存時間？

綜上，胰腺癌患者行PD手術(shù)，術(shù)前PLR在預(yù)測PD術(shù)后VTE發(fā)生及生存預(yù)后上具有一定的參考價值，有助于臨床醫(yī)師術(shù)前提前干預(yù)，減少術(shù)后VTE的發(fā)生，縮短住院時間，節(jié)約醫(yī)療資源。但本研究尚有不足之處：時間跨度大，且為回顧性研究；PLR在預(yù)后指標上僅對生存時間進行分析，未對術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及死亡原因是否與VTE的發(fā)生有關(guān)進行統(tǒng)計分析；在術(shù)后生存時間的分析上未對化療患者不同化療方案進行分組。這是我們下一步要進行的工作，以完善研究結(jié)論。