PD-1抑制劑治療相關(guān)中樞性尿崩癥1例

孫蕾蕾，卞曉山，徐鎧臻，王 飛，劉 紅，趙麗慧

免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICI)已成為治療血液病和腫瘤的重要藥物。免疫檢查點作為免疫抑制分子，可避免T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的正常組織損傷和破壞。常見的免疫檢查點包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1，PD-1)，二者分別作用于免疫應(yīng)答的起始階段和效應(yīng)階段，抑制T細(xì)胞的活化及殺傷功能。ICI通過阻斷CTLA-4通路、PD-1通路，上調(diào)抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。

ICI調(diào)控免疫應(yīng)答殺傷腫瘤的同時，過度活化的免疫細(xì)胞也可能導(dǎo)致機體產(chǎn)生自身免疫損傷，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)，可累及皮膚、肌肉、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多器官。內(nèi)分泌系統(tǒng)irAES主要涉及垂體、甲狀腺、胰腺、腎上腺等內(nèi)分泌腺體,其中與垂體激素產(chǎn)生/釋放有關(guān)的irAEs主要表現(xiàn)為一種或多種激素缺乏，垂體后葉激素缺乏極為罕見。irAEs引起抗利尿激素缺乏導(dǎo)致中樞性尿崩癥(central diabetes insipidus，CDI)的病例，國外報道11例，國內(nèi)4例，其中9例是全垂體炎背景下診斷的CDI，1例伴隨垂體前葉轉(zhuǎn)移，只有5例僅表現(xiàn)為尿崩癥。在這5例中，2例與CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑有關(guān)，2例與PD-1抑制劑有關(guān),1例與PD-L1抑制劑有關(guān)。本文報告1例接受PD-1抑制劑治療后表現(xiàn)為CDI的個案。

1 病例報告

患者，男，診斷CDI時64歲，于2017-06-07以“無明顯誘因咳嗽、憋喘數(shù)月”就診。行肺部CT示左肺下葉占位并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；電子支氣管鏡氣管刷檢物見部分癌細(xì)胞，免疫組化為CK7(+)、TTF-1(+)、CK5/6(-)、P40(-)、Ki-67陽性率為30%～40%；病理診斷腺癌。2017-06-13行基因檢測EGFR基因示外顯子18、19、20、21均為野生型。2017-06-15加入QL1101項目QL1101-002臨床試驗，接受QL1101/安維汀+紫杉醇+卡鉑方案化療2周期。7月31日復(fù)查CT，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價部分緩解，繼續(xù)該方案化療4周期。2017-10-16查白細(xì)胞計數(shù)1.94×10/L,中性粒細(xì)胞計數(shù)0.46×10/L，復(fù)查疾病穩(wěn)定，給予QL1101單藥維持。

2018-01-20復(fù)查疾病進(jìn)展，考慮QL1101單藥治療無效，退出試驗研究,予多西他賽+替吉奧化療1周期。2018-04-12予培美曲塞+順鉑方案化療1周期，隨后自服中藥(具體成分不詳細(xì))治療。2018-12-22予培美曲塞+奈達(dá)鉑方案化療6周期。2019-05-13復(fù)查疾病穩(wěn)定，予培美曲塞單藥2周期化療，后患者自行停止治療。

2019-12-29復(fù)查疾病進(jìn)展，予培美曲塞+奈達(dá)鉑化療7周期。7周期治療后評估病情，疾病進(jìn)展，予安羅替尼(10 mg)治療2周期后門診復(fù)查CT，疾病進(jìn)展，遂于2020-11-13開始行信迪利單抗免疫治療(200 mg，1次/3周)至2021-07-01?；颊哂?021-06開始出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，于2017-06-25查尿滲透壓71 mOsm/kg，血清滲透壓277 mOsm/kg。轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科，此時診斷為：左肺腺癌 肺、肝、胸膜、腎上腺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移CT×Ⅳ×MI,Ⅳ期，尿崩癥。行垂體MRI：垂體高度約7 mm，上緣稍膨隆，垂體信號均勻，后葉TWI高信號未見顯示，垂體柄居中，蝶鞍無擴(kuò)大，視交叉及雙側(cè)海綿竇信號未見異常,軸位TWI序列顯示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)見斑點狀長T長T信號，腦室系統(tǒng)形態(tài)及信號未見異常，檢查結(jié)論為垂體后葉TWI高信號未顯示；考慮腦內(nèi)缺血變性灶。行禁水加壓試驗(表1),并完善垂體前葉部分激素化驗(人生長激素0.536 ng/ml,正常范圍0～1.41 ng/ml；胰島素樣生長因子-Ⅰ 132.91 ng/ml，正常范圍75～223 ng/ml)，診斷為部分性CDI。給予醋酸去氨加壓素片(彌凝，輝凌制藥)治療，0.05 mg，口服，1次/d，尿量明顯減少，后轉(zhuǎn)入化療科。2021-07-10予伊立替康 280 mg 化療1周期。患者出院后未規(guī)律口服彌凝。于2021-08-09因“多尿、多飲、煩渴”再度入院，行垂體MRI平掃：垂體形態(tài)飽滿，高度9 mm，神經(jīng)垂體與腺垂體分界欠清，垂體柄居中，雙側(cè)海綿竇及視交叉未見明顯異常。患者及家屬否認(rèn)DI家族史，否認(rèn)精神性疾病病史、顱腦外傷或手術(shù)史，否認(rèn)腦炎或腦膜炎病史，否認(rèn)巨細(xì)胞病毒(CMV)視網(wǎng)膜炎病史，否認(rèn)癲癇病史，否認(rèn)卡馬西平、兩性霉素B、西多福韋、膦甲酸等用藥史。查體無明顯體毛脫落或第二性征萎縮等體征。在積極糾正患者一般情況的同時，繼續(xù)給予彌凝口服，患者多飲、多尿情況較前好轉(zhuǎn)，但已出現(xiàn)多處擴(kuò)散，患者于2021-08-26出院，出院后半月余去世。

2 討 論

CDI是由于精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP)神經(jīng)元分泌AVP受損導(dǎo)致血漿AVP水平降低引起尿滲透壓降低、尿量增加的一種內(nèi)分泌疾病。當(dāng)神經(jīng)垂體仍保留有10%～20%的正常AVP分泌能力時，患者表現(xiàn)為部分性CDI。CDI病因多樣:下丘腦、神經(jīng)垂體及附近部位腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、頭顱創(chuàng)傷、腦部感染性疾病、先天畸形、缺血、化學(xué)性中毒、全身炎癥、自身免疫、Langerhans組織細(xì)胞增生癥或其他肉芽腫病變等；少數(shù)CDI有家族史，還有約30%為特發(fā)性。本病例結(jié)合禁水加壓實驗結(jié)果及垂體MRI表現(xiàn)，可確診為部分性CDI。關(guān)于CDI病因的診斷，病理活檢是金標(biāo)準(zhǔn)，血漿AVP或血漿和肽素也意義明確，但二者均因技術(shù)、經(jīng)濟(jì)等原因無法進(jìn)行。

該患者查體無明顯體毛脫落或第二性征萎縮等體征，結(jié)合垂體前葉部分激素的測定，可排除全垂體炎。該患者在診斷CDI時的MRI檢查尚無下丘腦或垂體占位、畸形、缺血的影像學(xué)表現(xiàn)，且2021-06的?？瞥鋈朐翰“敢鄾]有腦部占位的相關(guān)記錄，故下丘腦及垂體附近的原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤、先天畸形、缺血等病因可基本排除。該患者無尿崩癥家族史，無顱腦創(chuàng)傷、腦部感染性疾病、化學(xué)性中毒病史，相關(guān)病因可以排除。

文獻(xiàn)[13]把Langerhans組織細(xì)胞增生癥或其他肉芽腫病變、血管病變作為垂體炎的相關(guān)病因。但此類疾病發(fā)病機制尚未明確，確診需要病理活檢，相關(guān)性的尿崩癥罕見，只有少量的病例報道。本病例無法從病理上排除以上病因，但發(fā)病年齡、病程發(fā)展等均不支持。本病例不排除不可檢測的顱外腫瘤微轉(zhuǎn)移、微病灶。顱外腫瘤的垂體轉(zhuǎn)移率為1%～1.5%，尸檢結(jié)果顯示垂體轉(zhuǎn)移率為1.9%，且在垂體轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中,50.7%存在神經(jīng)垂體受累，男性病例以肺癌轉(zhuǎn)移多見。但是，微轉(zhuǎn)移、微病灶幾乎不會導(dǎo)致神經(jīng)垂體的嚴(yán)重?fù)p傷，以至于AVP分泌能力不足20%，表現(xiàn)出部分性CDI。

ICI相關(guān)尿崩癥多發(fā)生于用藥的5～36周。本例患者在使用PD-1抑制劑26周左右出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿，禁水加壓試驗和垂體MRI記錄明確，使用醋酸去氨加壓素治療后，患者癥狀明顯緩解，結(jié)合患者PD-1抑制劑治療史，考慮患者尿崩癥為ICI相關(guān)垂體炎所致，而且為少見的垂體后葉受累。

ICI誘導(dǎo)垂體炎的確切發(fā)病機制尚不清楚。根據(jù)現(xiàn)有的病例報道推測其發(fā)病機制可能包括CD45+淋巴細(xì)胞活性增加、垂體前葉細(xì)胞血清抗體水平增高、IL-17通路的激活等。值得注意的是：在使用CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑的患者中，垂體炎的發(fā)生率分別為5.6%～6.4%和0.5%～1.1%，而兩藥聯(lián)用時，該疾病的發(fā)生率為8.8%～10.5%。因此，大部分關(guān)于ICI誘導(dǎo)垂體損傷發(fā)病機制的數(shù)據(jù)都來自于CTLA-4抑制劑的應(yīng)用，且這些機制多發(fā)生在垂體前葉。Okabe等在研究1例尼魯單抗(PD-L1抑制劑)單藥治療相關(guān)的垂體炎病例時，做了第1例ICI相關(guān)垂體炎的尸檢，發(fā)現(xiàn)在一些垂體細(xì)胞上存在PD-L1表達(dá)。

目前關(guān)于PD-1抑制劑相關(guān)性CDI的個案報道較少，隨著多種新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和應(yīng)用，irAEs在腫瘤患者的治療和隨訪過程中應(yīng)提高重視，這有利于不良反應(yīng)的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對提高患者的生存質(zhì)量十分重要。