人工輔助生殖技術(shù)及自然受孕孿生早產(chǎn)兒臨床結(jié)局分析

郭玉婷, 張雪峰

近年來，人工輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)得到快速發(fā)展，為不孕不育人群帶來福音。隨著ART的應(yīng)用，雙胎及多胎妊娠率明顯增高，新生兒早產(chǎn)及出生后并發(fā)癥也明顯增多。與單胎妊娠相比，孿生新生兒圍生期更易發(fā)生不良結(jié)局。多項(xiàng)研究表明，ART單胎新生兒發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重的概率均高于自然受孕新生兒，目前,臨床對(duì)ART孿生早產(chǎn)兒與自然受孕孿生早產(chǎn)兒圍生期的研究報(bào)道相對(duì)較少。本研究對(duì)不同受孕方式孿生早產(chǎn)新生兒結(jié)局進(jìn)行回顧性分析，為雙胎早產(chǎn)新生兒圍生期保健和臨床管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)科2015-01至2020-12出生的雙胞胎早產(chǎn)新生兒，共計(jì)364例(182對(duì))。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生時(shí)某一胎或雙胎孕周≥37周；(2)僅雙胎之一在我科住院治療；(3)一胎或雙胎伴有嚴(yán)重先天出生缺陷；(4)三胞胎及以上多胞胎新生兒。根據(jù)受孕方式分為ART組和自然受孕組，其中ART組雙胎156例(78對(duì))，自然受孕雙胎208例(104對(duì))，ART組包括：促排卵和超促排卵28對(duì)、人工授精(AI)18對(duì)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)17對(duì)、單精子卵母細(xì)胞漿內(nèi)顯微注射授精(ICSI)6對(duì)、胚胎種植前遺傳學(xué)診斷(PGD)3對(duì)、配子輸卵管移植(GIFT)2對(duì)、卵子和卵巢組織冷凍2對(duì)、胚胎冷凍2對(duì)。

1.2 方法 采用回顧性分析的方法，收集兩組孿生早產(chǎn)兒產(chǎn)婦圍生期相關(guān)情況，包括產(chǎn)婦年齡，胎膜早破時(shí)間，妊娠期合并高血壓、糖尿病、貧血、甲狀腺功能減低等；收集孿生早產(chǎn)兒出生時(shí)胎齡、出生體重、Apgar評(píng)分、新生兒疾病等情況，新生兒疾病包括：RDS、新生兒宮內(nèi)感染性肺炎、新生兒低血糖癥、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(≥3.0 mm)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)，收集孿生早產(chǎn)兒住院天數(shù)、應(yīng)用靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、應(yīng)用中心靜脈置管情況(包括PICC和/或UVC)。

1.3 觀察指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn) (1)依據(jù)國(guó)際妊娠合并糖尿病研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)婦口服糖水前，服糖水后1、2 h檢測(cè)末梢血糖值，任何1次≥5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，即可診斷妊娠糖尿病；(2)產(chǎn)婦妊娠期任何1次血壓≥140/90 mmHg即可診斷妊娠高血壓；(3)新生兒期疾?。盒律鷥篟DS、肺炎、低血糖癥、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(≥3.0 mm)、BPD、ROP的診斷參照《實(shí)用新生兒學(xué)》5版；(4)超低出生體重兒為體重≤1000 g的新生兒，極低出生體重兒為體重≤1500 g的新生兒；(5)新生兒重度窒息，新生兒出生后1 min的Apgar評(píng)分≤3分或5 min Apgar評(píng)分≤5分；(6)較大胎兒體重減去較小胎兒體重為雙胎體重差，孿生體重差異率(%)=(雙胎體重兒/較大胎兒體重)×100%；(7)呼吸支持，指新生兒出生后需要予吸氧、nCPAP、BiPAP和氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。

2 結(jié) 果

2.1 兩組產(chǎn)婦孕期一般情況及并發(fā)癥比較 ART組大齡產(chǎn)婦(年齡≥35歲)的比例(26.3%)高于自然受孕組(14.9%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ART組雙胎早產(chǎn)兒產(chǎn)婦妊娠期合并糖尿病、高血壓、甲狀腺功能減低癥的比例均高于自然受孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表1)。

2.2 兩組早產(chǎn)兒出生孕周比較 ART組早產(chǎn)兒平均孕周為(34.5±1.9)周，小于自然受孕組(34.7±1.8)周，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)兩組孿生早產(chǎn)新生兒按孕26～28周、29～31周、32～33周、34～36周分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，ART組在孕26～28周和孕29～31周出生率，高于自然受孕組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 兩組早產(chǎn)兒出生時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)比較 ART組早產(chǎn)兒出生后重度窒息發(fā)生率明顯高于自然受孕組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表3)，ART組早產(chǎn)兒出生時(shí)平均體重[(2170±409)g]輕于自然受孕組[(2184±407)g]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 兩組早產(chǎn)兒出生后并發(fā)癥比較 ART組早產(chǎn)兒出生后合并新生兒呼吸窘迫綜合征、宮內(nèi)感染性肺炎不良的比例均高于自然受孕組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表4)。但兩組出生后合并新生兒低血糖、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(≥3.0 mm)、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)及院內(nèi)感染的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 兩組早產(chǎn)兒在NICU住院治療情況比較 ART組住院后應(yīng)用肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、中心靜脈置管(PICC和/或UVC)與自然受孕組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05，表5)。兩組住院時(shí)間、是否應(yīng)用呼吸支持對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

目前，ART技術(shù)經(jīng)過30多年的臨床應(yīng)用已經(jīng)非常成熟，但應(yīng)用ART技術(shù)受孕的產(chǎn)婦自身的身體因素及孿生妊娠均易致發(fā)生早產(chǎn)，并引起新生兒并發(fā)癥。所以，孿生早產(chǎn)新生兒的健康問題得到臨床研究的重點(diǎn)關(guān)注。本研究選取近6年在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心出生的孿生早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，對(duì)ART技術(shù)受孕和自然受孕的孿生早產(chǎn)兒其臨床基本特征進(jìn)行比較，旨在為臨床診治及研究提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與自然受孕組比較，ART組年齡≥35歲的產(chǎn)婦較多，可能與采用ART技術(shù)受孕的產(chǎn)婦一般有較長(zhǎng)時(shí)間的不孕史或夫妻雙方已經(jīng)超過了最佳生育年齡有關(guān)。近年來的多項(xiàng)研究表明，女性妊娠時(shí)年齡偏大、ART受孕者合并不孕癥及促排卵實(shí)施過程中體內(nèi)激素水平增高等因素是孕期合并糖尿病的主要因素，另外目前生活水平提高，妊娠期營(yíng)養(yǎng)過剩也是孕期合并糖尿病的重要原因。ART技術(shù)采用的超促排卵和絨毛膜促性腺激素治療，均可導(dǎo)致妊娠高血壓的發(fā)生，特別是激素治療可能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致妊娠期發(fā)生高血壓。在妊娠過程中，母體甲狀腺發(fā)生一系列的生理變化并達(dá)到甲狀腺激素水平的平衡，從而保證胎兒神經(jīng)-智力發(fā)育，絨毛膜促性腺激素對(duì)甲狀腺細(xì)胞有輕微的刺激作用、妊娠期絨毛膜促性腺激素水平升高可促使促甲狀腺激素釋放相對(duì)減少而反射性引起游離甲狀腺激素相對(duì)增加等因素可能與妊娠期合并甲狀腺功能減低相關(guān)。本研究結(jié)果表明，ART組雙胎早產(chǎn)兒產(chǎn)婦妊娠期合并糖尿病、高血壓、甲狀腺功能減低癥的發(fā)生率均高于自然受孕組，與文獻(xiàn)[9，14]結(jié)果一致。有研究表明，胎膜早破≥18 h為新生兒感染的高危因素，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組胎膜早破時(shí)間基本相同，可能與雙胎妊娠孕婦出現(xiàn)胎膜早破即及時(shí)終止妊娠有關(guān)，與兩組產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松無關(guān)，說明目前對(duì)于雙胎易出現(xiàn)早產(chǎn)及產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松促成熟治療已得到產(chǎn)科的共識(shí)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組孿生早產(chǎn)兒出生時(shí)平均孕周及分組孕周比較差別不大，可能與產(chǎn)科在雙胎妊娠產(chǎn)婦保健及保胎等管理工作水平提高密切相關(guān)。但ART組平均孕周較自然受孕組偏小，且ART組孕26～28周和孕29～31周發(fā)生率分別為3.8%和5.1%，均高于同期自然受孕組，提示應(yīng)高度關(guān)注ART妊娠產(chǎn)婦在孕26～31周時(shí)保健及管理。本研究發(fā)現(xiàn)，ART受孕組孿生早產(chǎn)兒出生后發(fā)生重度窒息率高于自然受孕組，此結(jié)果應(yīng)引起產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)護(hù)人員的高度重視。ART組早產(chǎn)兒平均體重較自然受孕組平均體重偏低，可能與ART組孕婦妊娠期合并癥多，胎兒營(yíng)養(yǎng)吸收不良有關(guān)。提示助產(chǎn)機(jī)構(gòu)須強(qiáng)化ART孕婦宣教及保健，督促孕婦定時(shí)、規(guī)律進(jìn)行產(chǎn)檢，提高產(chǎn)前檢查異常情況的發(fā)現(xiàn)及處理能力，積極預(yù)防和治療妊娠期合并癥。

對(duì)于ART技術(shù)孿生新生兒出生后合并癥發(fā)生及結(jié)局，國(guó)內(nèi)外研究者尚存在爭(zhēng)議。國(guó)外一項(xiàng)研究認(rèn)為，ART孿生新生兒合并呼吸系統(tǒng)疾病、新生兒病理性黃疸、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的風(fēng)險(xiǎn)均高于自然受孕組，且ART組孿生新生兒在NICU的住院時(shí)間更長(zhǎng)。張麗等認(rèn)為，ART雙胎嬰兒出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病、心臟相關(guān)疾病、新生兒低血糖/高血糖、新生兒感染比例高于自然受孕組。本研究中，ART組雙胎早產(chǎn)兒出生后合并新生兒呼吸窘迫綜合征、宮內(nèi)感染性肺炎及應(yīng)用中心靜脈置管時(shí)間、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間均高于自然受孕組，可能與ART組雙胎早產(chǎn)兒父母存在年齡偏大、一方或雙方存在不孕不育病史其中一種因素或多種因素并存有關(guān)，以上因素均被認(rèn)為是不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外，ART組產(chǎn)婦應(yīng)用促排卵治療可能使體內(nèi)雌激素水平升高甚至超過正常生理需要量，對(duì)胚胎的發(fā)育環(huán)境產(chǎn)生不良影響，也會(huì)增加新生兒并發(fā)癥或遺傳缺陷疾病的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，ART組雙胎早產(chǎn)兒出生后應(yīng)用PS高于自然受孕組，而兩組新生兒在產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松及產(chǎn)后應(yīng)用呼吸支持方面無明顯差異，可能與ART受孕出生孿生新生兒多為珍貴兒，治療相對(duì)積極有關(guān)。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組雙胎早產(chǎn)兒出生時(shí)胎齡、體重差異、出生后合并新生兒低血糖癥、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(≥3.0 mm)、BPD、ROP、院內(nèi)感染、住院天數(shù)等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與近年來產(chǎn)科不斷提高對(duì)雙胎妊娠孕產(chǎn)婦的重視和保健水平有關(guān)。

近年來，雙胎妊娠在全球范圍內(nèi)逐年增多，與ART及推廣及應(yīng)用有較大關(guān)系。但孕產(chǎn)婦易在妊娠期合并糖尿病、高血壓、貧血、甲狀腺功能異常、胎膜早破等，同時(shí)胎兒出現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育受限、感染及畸形的概率增高。多項(xiàng)研究認(rèn)為，ART出生的孿生新生兒在合并RDS、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血等方面無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，ART組和自然受孕組早產(chǎn)兒在胎膜早破時(shí)間，出生時(shí)孕周、體重，出生后合并新生兒低血糖癥、Ⅲ～Ⅳ度顱內(nèi)出血等方面無明顯差異，與文獻(xiàn)[22，23]研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究對(duì)ART受孕及自然妊娠雙胎早產(chǎn)兒的臨床結(jié)局提供了進(jìn)一步的證據(jù)，對(duì)ART產(chǎn)婦在孕期應(yīng)加強(qiáng)保健，新生兒醫(yī)護(hù)人員對(duì)ART受孕孿生早產(chǎn)兒需予高度重視其圍生期保健及管理。但本研究是針對(duì)孿生早產(chǎn)兒的單中心研究，樣本量偏少，研究結(jié)果可能受其影響，下一步需進(jìn)行多中心、大樣本的長(zhǎng)期追蹤研究。