肝門靜脈竇性血管病合并非門靜脈高壓性腹水的臨床病理特點(diǎn)及治療初探

張玉姣， 王秀紅， 鄭 英,2， 馬安林

1 中日友好醫(yī)院 a.感染疾病科， b.病理科， 北京 100029；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 蘭州 730050

肝門靜脈竇性血管病(porto-sinusoidal vascular disease，PSVD)是新近從病理組織學(xué)角度提出的在無肝硬化情況下，伴或不伴有門靜脈高壓癥的典型組織學(xué)改變的描述性診斷，特征性為：閉塞性門靜脈病變、結(jié)節(jié)性再生性增生和不全間隔性肝硬化/纖維化[1]。PSVD拓寬了特發(fā)性非肝硬化性門靜脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH)的范疇，涵蓋了INCPH的門靜脈高壓癥前階段以及與其他肝病并發(fā)的INCPH。PSVD是一種血管病變，可合并出現(xiàn)于病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等其他肝病，但不包括結(jié)節(jié)病、先天性肝纖維化、肝血吸蟲病、Budd-Chiari綜合征或肝靜脈流出道障礙、心力衰竭等疾病[2]。有研究[3]表明在具有門靜脈高壓癥臨床特征的PSVD患者中，11.2%的患者在3年后進(jìn)入肝臟失代償期，故如何做好患者的早期診治有著重要的意義。

門靜脈高壓癥的體征包括靜脈曲張、門體側(cè)支形成以及脾大和血小板減少、腹水。既往觀點(diǎn)是：不伴門靜脈高壓癥的肝硬化患者不會(huì)出現(xiàn)腹水；但在臨床中發(fā)現(xiàn)無肝硬化、無門靜脈高壓的患者也會(huì)出現(xiàn)腹水，具體原因尚未明確[4]。本文通過對(duì)2例出現(xiàn)腹水但未伴門靜脈高壓的PSVD患者臨床及病理組織學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，豐富該疾病早期可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，并對(duì)其治療進(jìn)行初步探討。

1 病例資料

病例1：患者男性，49歲，2021年6月23日因“發(fā)現(xiàn)腹水7個(gè)月”就診?；颊?020年11月因“胃癌”在四川省人民醫(yī)院行胃癌根治術(shù)(根治性遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃+畢Ⅰ吻合)+大網(wǎng)膜切除，術(shù)后出現(xiàn)腹水并逐漸增多，反復(fù)腹水，因未見感染、腫瘤、結(jié)核等，給予白蛋白、螺內(nèi)酯+呋塞米+托伐普坦利尿、反復(fù)腹腔置管引流等綜合治療，效果欠佳，住院期間出現(xiàn)雙下肢肌間血栓形成。既往有慢性乙型肝炎1年，已行恩替卡韋抗病毒治療7個(gè)月，復(fù)測(cè)HBV DNA<10 IU/mL。查體：血壓 70～90/40～60 mmHg，移動(dòng)性濁音陽性。腹水檢查結(jié)果見表1。生化檢測(cè)提示肝、膽系酶均正常，白蛋白33.1 g/L，D-二聚體升高，最高達(dá)11.74 mg/L(<0.5 mg/L)。肝臟血管超聲提示門靜脈、肝靜脈、肝動(dòng)脈未見異常，腹部超聲提示脾大小正常，心臟彩超未見異常。電子胃鏡檢查提示反流性食管炎，殘胃炎，未見食管胃底靜脈曲張。門靜脈CT血管造影：腹水，門靜脈內(nèi)徑1.0 cm，未見食管胃底靜脈曲張。肝穿刺病理示(圖1a～c)：10個(gè)中小匯管區(qū)，匯管區(qū)輕度擴(kuò)大，8個(gè)匯管區(qū)內(nèi)缺乏相應(yīng)口徑門靜脈，在周圍帶小葉內(nèi)見少數(shù)擴(kuò)張的門靜脈小支，未見纖維化表現(xiàn)。病理特點(diǎn)符合PSVD，在原有治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀10 mg，1次/d改善血管內(nèi)皮功能，那屈肝素鈣0.4 mL，1次/12 h序貫利伐沙班15 mg，2次/d抗凝。隨診4個(gè)月，患者腹水逐漸減少至完全消失，復(fù)查血清白蛋白45 g/L，D-二聚體正常范圍內(nèi)，繼續(xù)隨診中。

病例2：患者男性，51歲，2019年12月31日因“肝移植術(shù)后腹水2個(gè)月”就診?；颊?019年10月在北京清華長庚醫(yī)院因“乙型肝炎肝硬化、肝癌”行肝移植術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)腹水，給予肝靜脈球囊擴(kuò)張術(shù)、補(bǔ)充白蛋白、螺內(nèi)酯+呋塞米+托伐普坦利尿、抗排異、抗感染等綜合治療，腹水消退不明顯，持續(xù)帶腹腔引流管。既往有糖尿病病史4年，血糖控制欠佳；慢性乙型肝炎20年。查體：腹部可見“Y”形陳舊性手術(shù)瘢痕，左下腹部可見腹腔引流管1根，移動(dòng)性濁音陽性。入院后腹水檢查結(jié)果見表1。生化檢測(cè)提示肝、膽系酶均正常，白蛋白30.7 g/L，D-二聚體1.29 mg/L(<0.5 mg/L)。胃鏡未見食管胃底靜脈曲張。腹部增強(qiáng)CT示：腹水，脾大，未見食管胃底靜脈曲張。肝穿刺病理示(圖1d～f)：20個(gè)匯管區(qū)，17個(gè)匯管區(qū)內(nèi)相應(yīng)口徑門靜脈消失，代之以多個(gè)薄壁小血管；未見纖維化表現(xiàn)。病理特點(diǎn)符合PSVD，在原治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d改善血管內(nèi)皮功能，利伐沙班片15 mg，1次/d抗凝。隨診8個(gè)月，患者腹水消退并拔除腹腔引流管，生活質(zhì)量明顯改善。

注：a～c為病例1，匯管區(qū)未見纖維化，可見門靜脈，但其口徑減??；d～f為病例2，匯管區(qū)未見纖維化，相應(yīng)口徑門靜脈消失，代之以多個(gè)薄壁小血管。a、d，HE染色，顯示匯管區(qū)門靜脈，×200；b、e，網(wǎng)織+Masson染色，顯示匯管區(qū)纖維化程度，×200；c、f，CD34免疫組織化學(xué)染色，顯示血管，×200。圖1 患者的肝臟病理特點(diǎn)(細(xì)針穿刺活檢)Figure 1 Liver pathological features of patients (fine needle biopsy)

3 討論

通常認(rèn)為腹水是肝硬化失代償期的表現(xiàn)之一，PSVD的門靜脈高壓不易出現(xiàn)腹水，當(dāng)出現(xiàn)腹水時(shí)，通常為一過性，可能由胃腸道出血、感染及低蛋白血癥等并發(fā)癥引起[2]。本文中2例PSVD患者均無食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓的表現(xiàn)，腹水SAAG<10 g/L，不符合門靜脈高壓性腹水。雖然病例1合并有慢性乙型肝炎，但是患者轉(zhuǎn)氨酶正常，肝臟病理并沒有肝臟炎癥和纖維化的表現(xiàn)，故患者的腹水不是由乙型肝炎肝硬化引起?；颊呓o予補(bǔ)充白蛋白、利尿、抗感染、抗炎等治療，腹水均不消退；二者共同點(diǎn)為D-二聚體明顯升高，在加用他汀類藥物及抗凝治療后，腹水均消退。目前對(duì)該現(xiàn)象的潛在機(jī)制尚不明確。

最近的研究[5]通過共表達(dá)基因網(wǎng)絡(luò)分析提示PSVD患者有一個(gè)獨(dú)特的基因圖譜，主要涉及與凝血-抗凝相關(guān)的Serpin家族(SERPINC1)、纖維蛋白原基因(FGB、FGA)、脂質(zhì)代謝相關(guān)的載脂蛋白基因(APOA、APOB、APOC)和氧化磷酸化相關(guān)的ATP合成酶基因(ATP5G1、ATP5B)。健康的血管內(nèi)皮細(xì)胞通過表達(dá)多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合抗凝血酶來維持抗凝狀態(tài)，各種原因造成內(nèi)皮細(xì)胞受損，可使這種抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榇倌隣顟B(tài)。手術(shù)創(chuàng)傷、感染、腸道菌群失調(diào)等可引起全身高凝狀態(tài)[6]。本文2例PSVD患者均在手術(shù)創(chuàng)傷后出現(xiàn)高凝狀態(tài)， D-二聚體升高合并頑固性腹水，這可能是非門靜脈高壓PSVD患者出現(xiàn)腹水的原因。

血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的失衡和脂質(zhì)氧化磷酸化通路的異常調(diào)控是PSVD的驅(qū)動(dòng)因素，因而二者可能也是PSVD治療的潛在靶點(diǎn)[5]。有研究[7]報(bào)道肝硬化患者皮下注射依諾肝素4000 U，可預(yù)防門靜脈血栓的形成，并延緩失代償?shù)陌l(fā)生?？鼓委熆赡芙档透蝺?nèi)血管阻力及肝竇壓力從而改善肝內(nèi)微循環(huán)，減少細(xì)菌移位，降低細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)接受抗凝治療的肝硬化患者整體消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究[8]表明，抗凝不是出血或死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的研究[9]也證實(shí)抗凝藥物在肝硬化門靜脈高壓患者中是安全有效的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[10-11]表明，他汀類藥物可以保護(hù)缺血-再灌注損傷的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，且在慢性肝病患者中總體耐受性良好。在動(dòng)物模型中，他汀類藥物可以抑制肝臟RAS同源基因家族成員A/Rho激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并激活內(nèi)皮一氧化氮合酶途徑，改善內(nèi)皮功能，降低肝內(nèi)阻力，減輕內(nèi)毒素引起的內(nèi)臟血管擴(kuò)張和肝臟炎癥[12]。Han等[13]和Kumar等[14]的研究證明，他汀類藥物可以降低門靜脈壓力，改善肝功能，延緩肝硬化并發(fā)癥并降低病死率。不少學(xué)者建議他汀類藥物可作為肝硬化患者的基礎(chǔ)用藥[15]。本文2例患者給予抗凝藥物(那曲肝素鈣、利伐沙班)及血管內(nèi)皮保護(hù)劑他汀類藥物(辛伐他汀、瑞舒伐他汀)后腹水均好轉(zhuǎn)，佐證了抗凝和他汀類藥物可能對(duì)PSVD患者有效。

表1 患者的腹水特點(diǎn)Table 1 Characteristics of ascites

無門靜脈高壓的PSVD的自然病史尚不清楚[2]。在隨訪期間，有一定比例的PSVD患者可進(jìn)展出現(xiàn)門靜脈高壓，預(yù)后主要由年齡和潛在疾病所決定[16]。因此，治療這些患者的第一步是及早發(fā)現(xiàn)和治療已知的與PSVD有關(guān)的疾病。本文報(bào)道的2個(gè)病例提示，手術(shù)創(chuàng)傷引起的高凝狀態(tài)可在PSVD基礎(chǔ)上誘發(fā)腹水，豐富了該疾病的臨床表現(xiàn)，同時(shí)肝組織學(xué)檢查對(duì)該疾病的診斷至關(guān)重要。本文2例患者加用抗凝藥物及他汀類藥物后腹水均有所好轉(zhuǎn)，提示該治療方案對(duì)無門靜脈高壓的PSVD而伴腹水的患者有效，為早期預(yù)防并阻止疾病進(jìn)展提供了新的策略及方向。

倫理學(xué)聲明：本報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張玉姣、鄭英參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過程并起草文章；王秀紅、馬安林參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。

志謝：感謝王泰齡教授對(duì)本文的悉心指導(dǎo)。