大黃粉聯(lián)合奧曲肽治療在重癥急性胰腺炎 患者中的應(yīng)用研究

徐 暉，李敏虹，唐蓉珠

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200137）

急性胰腺炎為臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，患者多有腹痛、惡心、嘔吐及發(fā)熱、血淀粉酶（AMS）增高等臨床癥狀，而重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）患者病情惡性程度更高，若不及時(shí)治療，隨著疾病的進(jìn)展可導(dǎo)致多器官功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，臨床治療SAP方法主要包括保守治療和手術(shù)治療等，對(duì)于早期SAP多主張采用藥物保守治療，避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。既往臨床多使用生長抑素及其類似物治療SAP，其中奧曲肽能夠?qū)σ认偻夥置谶M(jìn)行有效抑制，為胰腺細(xì)胞提供保護(hù)，對(duì)于控制SAP病情有一定療效[1]。但也有研究認(rèn)為，現(xiàn)階段臨床對(duì)于奧曲肽治療SAP的使用劑量尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥物使用劑量可能會(huì)對(duì)療效和用藥安全性產(chǎn)生影響，因此奧曲肽單藥治療SAP雖可在一定程度上控制患者病情，但起效較為緩慢，治療效果有限[2]。雖然中醫(yī)對(duì)SAP并無專述，但在“脾心痛”“腹痛”中可見相關(guān)記載，中醫(yī)認(rèn)為，該病病位在脾，與臟腑功能胃、膽、肝等相關(guān)，故應(yīng)主張堅(jiān)持疏肝利膽、清熱解毒、化瘀活血及通里攻下的治療原則，遵循“六腑之痛為用”之理論[3]。大黃粉中大黃性苦、寒，具有瀉火涼血、攻積導(dǎo)泄、通腑理氣等功效，有助于清除腸內(nèi)毒素與腐敗物，對(duì)于改善胰腺炎相關(guān)癥狀有積極作用[4]?；诖耍狙芯恐荚谔接懘簏S粉聯(lián)合奧曲肽對(duì)SAP患者血清D乳酸（D-LA）、二胺氧化酶（DAO）、AMS水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將2018年1月至2021年1月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院收治的60例SAP患者分為兩組，對(duì)照組（30例）患者中男性15例，女性15例；年齡41～75歲，平均（61.03±5.58）；急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ （APACHE Ⅱ）[5]評(píng)分11～20分，平均（16.82±2.68）分。研究組（30例）患者中男性16例，女性14例；年齡40～75歲，平均（60.56±5.50）歲；APACHE Ⅱ評(píng)分11～21分，平均（17.02±3.02）分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《急性胰腺炎診治指南（2014）》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合者；入院24 h內(nèi)均行CT檢查，結(jié)合癥狀、體征及胰腺影像學(xué)檢查等確診者； APACHE Ⅱ評(píng)分均超過8分者；發(fā)病時(shí)間均 ＜ 24 h者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；并發(fā)急性膽管梗阻者；孕婦或處于哺乳階段的女性；對(duì)研究中藥物有過敏反應(yīng)者；不配合本次研究者。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法予以所有患者常規(guī)補(bǔ)液、禁食，加強(qiáng)全靜脈營養(yǎng)支持，根據(jù)患者病情使用抗生素，并配合解痙及止痛等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療的同時(shí)聯(lián)合0.5 mg的注射用醋酸奧曲肽[江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090291，規(guī)格：0.1 mg/支]治療，將其以50 mL生理鹽水稀釋后，按照4 mL/h的速率微泵靜脈注入治療，維持24 h，待患者病情逐步改善并趨于穩(wěn)定后，改為0.1 mg/次，3次/d，予以皮下注射治療。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合生大黃粉（上海萬仕誠國藥制品有限公司，規(guī)格：10 g/包）治療，取10 g大黃粉，以溫水混合均勻后，2次/d，通過屈氏韌帶下鼻空腸管進(jìn)行注入治療，直至患者癥狀緩解。兩組患者均于治療7 d后評(píng)估臨床指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效：參考《急性胰腺炎診治指南（2014）》[6]中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者治療后臨床療效進(jìn)行評(píng)估，痊愈：治療7 d內(nèi)患者急性胰腺炎發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀完全消失，APACHE Ⅱ評(píng)分 ＜ 8分；顯效：治療7 d內(nèi)患者發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀明顯改善，APACHE Ⅱ評(píng)分為8～12分；有效：治療7 d內(nèi)患者發(fā)熱、腹痛、嘔吐等癥狀得到一定緩解，APACHE Ⅱ評(píng)分為13～16分；無效：治療7 d內(nèi)患者上述癥狀無變化甚至出現(xiàn)惡化，APACHE Ⅱ評(píng)分 ＞ 16分?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。②臨床相關(guān)指標(biāo)：對(duì)比兩組患者退熱、嘔吐、腹痛消失時(shí)間及住院時(shí)間。③胰腺功能：通過APACHEⅡ評(píng)分、CT嚴(yán)重指數(shù)（CTSI）[7]評(píng)分對(duì)兩組患者治療前與治療7 d后胰腺功能進(jìn)行評(píng)估，APACHE Ⅱ評(píng)分分為3項(xiàng)內(nèi)容（急性心理學(xué)評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分及年齡評(píng)分），總分71分；CTSI評(píng)分總分10分，0～3分為輕度，4～6分為中度，7～10分為重度，APACHE Ⅱ、CTSI評(píng)分越高提示胰腺功能越差。④腸道屏障功能：治療前與治療7 d后分別采集患者空腹靜脈血5 mL（3 500 r/min，5 min），取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清D-LA、DAO、AMS水平。⑤不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療7 d后腹瀉、瘀點(diǎn)、皮疹等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（臨床指標(biāo)、胰腺功能、屏障功能）首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較研究組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)比較研究組患者退熱時(shí)間、嘔吐消失時(shí)間、腹痛消失時(shí)間及住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s , d)

表2 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較(±s , d)

組別例數(shù)退熱時(shí)間嘔吐消失時(shí)間 腹痛消失時(shí)間住院時(shí)間對(duì)照組30 2.06±0.42 2.36±0.65 5.24±0.85 7.54±0.63研究組30 1.35±0.26 1.54±0.51 3.26±0.74 5.87±0.55 t值 7.873 5.436 9.623 10.937 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者胰腺功能評(píng)分比較與治療前比，兩組患者治療7 d后APACHE Ⅱ、CTSI評(píng)分均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者APACHEⅡ、CTSI評(píng)分比較(±s , 分)

表3 兩組患者APACHEⅡ、CTSI評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。APACHE Ⅱ：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ；CTSI：CT嚴(yán)重指數(shù)。

組別 例數(shù) APACHE Ⅱ評(píng)分 CTSI評(píng)分治療前治療7 d后 治療前 治療7 d后對(duì)照組 30 16.82±2.68 6.44±1.50*8.52±0.65 4.08±0.35*研究組 30 17.02±3.02 5.23±1.23*8.74±0.72 2.36±0.24*t值 0.271 3.417 1.242 22.199 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者腸道屏障功能指標(biāo)比較與治療前比，兩組患者治療7 d后血清D-LA、DAO、AMS水平均顯著降低，且研究組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清D-LA、DAO、AMS水平比較(±s)

表4 兩組患者血清D-LA、DAO、AMS水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。D-LA：D乳酸；DAO：二胺氧化酶；AMS：淀粉酶。

D-LA(mg/L) DAO(U/mL) AMS(U/L)治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后 治療前 治療7 d后對(duì)照組 30 12.22±1.98 8.64±1.74* 6.92±1.72 5.62±0.63* 595.32±62.36 88.66±4.32*研究組 30 12.54±2.03 6.30±1.11* 6.98±1.65 3.98±0.52* 598.17±65.03 61.54±5.87*t值 0.618 6.210 0.138 10.996 0.173 20.381 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較兩組患者治療7 d后不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

SAP是由局部病變發(fā)展為全身器官系統(tǒng)的重癥疾病，致病因素較為復(fù)雜，與暴飲暴食、酗酒、膽道感染等因素相關(guān)，具有起病急、進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，如治療不及時(shí)可造成病情惡化，并可引起多器官功能障礙的嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致患者死亡。手術(shù)與藥物治療是當(dāng)前臨床治療SAP的常用手段，但是早期給予手術(shù)治療非但無法有效控制疾病，還可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，引起多種并發(fā)癥。故現(xiàn)階段臨床治療SAP仍優(yōu)先考慮藥物治療。奧曲肽是臨床治療SAP的常用藥，其屬于一線胰酶分泌抑制藥物，具有天然生長抑素相似的藥理學(xué)作用，能夠?qū)ιL激素、胰內(nèi)分泌激素及胰酶等的分泌進(jìn)行有效抑制，可避免胰腺分泌過多，為其實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜提供保護(hù)[8]。但SAP患者病情較為嚴(yán)重，單一的奧曲肽治療雖然能夠較有效抑制胰腺分泌，但對(duì)于緩解腸道炎癥、改善腸道黏膜屏障的效果不明顯，綜合療效不理想。

SAP患者胰腺防御機(jī)制多存在障礙，使其胰酶被大量釋放，再加上患者易發(fā)生腸道屏障衰竭，引起腸動(dòng)力紊亂，很容易誘發(fā)胰腺感染，使患者病情加重[9]。故臨床治療SAP時(shí)有必要關(guān)注患者胰腺功能、腸道屏障功能的恢復(fù)和變化情況。APACHEⅡ是現(xiàn)階段公認(rèn)且應(yīng)用最為普遍的一種SAP預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，能夠?qū)AP患者病情進(jìn)行動(dòng)態(tài)化評(píng)估，為胰腺功能恢復(fù)情況提供有效的參考價(jià)值；CTSI評(píng)分能夠?qū)T影響的早期預(yù)后價(jià)值進(jìn)行更為客觀而準(zhǔn)確的反映，同樣能夠?yàn)镾AP患者胰腺功能的評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)[10-11]。中醫(yī)認(rèn)為，SAP屬“脾心痛”“脹滿”“腹痛”等范疇，其發(fā)病機(jī)制為邪毒入侵、敗血阻滯、肝膽不利、臟腑虛損，可見腹痛、腹脹、惡心等諸癥，治療該病應(yīng)堅(jiān)持消積導(dǎo)滯、疏肝利膽、攻下活血、通肺瀉熱的原則[12]。大黃具有清熱瀉火、涼血解毒、瀉下攻積、逐淤通經(jīng)的效果，其中大黃內(nèi)主要包含番瀉苷A、大黃酸蒽酮苷等有效成分，番瀉苷A可對(duì)機(jī)體腸蠕動(dòng)進(jìn)行刺激，使其腸液大量分泌，從而提高腸張力，有助于預(yù)防便秘，并可改善排氣、排便狀況；同時(shí)番瀉苷A通過對(duì)患者Oddi括約肌進(jìn)行松弛，可改善胰液、膽汁排泄，從而達(dá)到減輕患者腹痛、嘔吐癥狀的目的[13]。而大黃酸蒽酮苷被小腸吸收之后可通過肝臟轉(zhuǎn)化，并對(duì)其骨盆神經(jīng)叢和黏膜神經(jīng)叢發(fā)揮作用，加速患者腸蠕動(dòng)，有效預(yù)防腸內(nèi)細(xì)菌移位，減輕患者炎癥反應(yīng)，加速患者退熱[14]。聯(lián)合奧曲肽還能對(duì)患者腸黏膜血液循環(huán)進(jìn)行有效改善，促進(jìn)其胃腸蠕動(dòng)，使其胰管得以疏通，有效緩解患者腹內(nèi)壓力，改善腹痛、腹痛等臨床癥狀[15]。此研究中，研究組患者治療7 d后臨床治療總有效率較對(duì)照組顯著升高，退熱、嘔吐、腹痛消失時(shí)間及住院時(shí)間較對(duì)照組顯著縮短，APACHE Ⅱ、CTSI評(píng)分較對(duì)照組顯著降低，而不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示大黃粉聯(lián)合奧曲肽治療SAP患者，可顯著提高其臨床療效，改善胰腺功能，且安全性良好。

DAO、D-LA、AMS均屬于臨床評(píng)價(jià)腸道黏膜屏障功能的常用指標(biāo)，當(dāng)SAP患者機(jī)體內(nèi)腸黏膜屏障功能受損時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DAO釋放入血，造成DAO水平增高；D-LA水平能夠用以判斷和評(píng)估SAP患者機(jī)體腸道黏膜通透性，當(dāng)機(jī)體處于腸黏膜功能受損狀態(tài)時(shí)，則會(huì)造成D-LA水平升高；AMS主要來自胰腺，當(dāng)SAP患者胰腺出現(xiàn)炎癥、腸道黏膜屏障功能出現(xiàn)損傷時(shí)，其AMS水平會(huì)明顯升高，使病情加重[16]。大黃粉能夠清熱瀉火，涼血解毒，改善胰液、膽汁排泄?fàn)顩r，可保護(hù)胃腸黏膜，預(yù)防危重癥患者胃腸功能衰竭，其機(jī)制可能與保護(hù)線粒體呼吸鏈有關(guān)。相關(guān)研究顯示，大黃可提高胃腸黏膜內(nèi)的pH值，對(duì)SAP患者胃腸黏膜血流量和功能起到改善作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)胃腸黏膜血流灌注，改善微循環(huán)[17]。此外，大黃還能夠?qū)M織和血漿內(nèi)炎癥介質(zhì)進(jìn)行有效清除，并促進(jìn)胃腸黏膜上皮細(xì)胞之間的緊密連結(jié)，改善胃腸道活動(dòng)和胃腸黏膜通透性，有效調(diào)節(jié)腸道屏障功能，從而使血清DAO、D-LA、AMS水平降低[18-19]。此研究中，研究組患者治療7 d后血清DAO、D-LA、AMS水平均較對(duì)照組顯著降低，說明SAP患者通過大黃粉、奧曲肽聯(lián)合治療，可有效改善其腸道屏障功能，促使病情轉(zhuǎn)歸。

綜上，使用大黃粉聯(lián)合奧曲肽治療SAP患者可有效改善其療效，提高胰腺功能、腸道屏障功能，縮短患者康復(fù)進(jìn)程，且安全性良好。但本研究納入樣本量偏小，結(jié)果會(huì)存在一定偏差，因此，在今后的研究中，需擴(kuò)大研究樣本量，以減少個(gè)體差異因素對(duì)研究結(jié)果造成的干擾，提高研究結(jié)果的科學(xué)性和說服力，更好地指導(dǎo)臨床工作。