前列地爾聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病的前瞻性研究

李向前，鄭新迪，房翠玲

（靈璧縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 宿州 234200）

糖尿病腎病是糖尿病的微血管并發(fā)癥，患者可出現(xiàn)血壓升高、高蛋白尿等癥狀，早期若未采取及時(shí)有效治療，隨著疾病進(jìn)展極易發(fā)展為終末期腎病，使得患者致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)增加，因此在發(fā)病早期就進(jìn)行治療對(duì)于控制患者病情、改善預(yù)后具有重要意義。通過(guò)控制患者血糖、血脂及血壓可在一定程度上控制病情發(fā)展，同時(shí)給予胰激肽原酶，可激活激肽系統(tǒng)，使毛細(xì)血管和微小動(dòng)脈得以舒張，從而改善機(jī)體微循環(huán)，恢復(fù)腎臟毛細(xì)血管功能，減輕患者腎功能損害，但部分患者對(duì)此治療方案不敏感，在快速改善患者腎功能方面效果仍有待提升[1]。前列地爾可從多方面對(duì)患者進(jìn)行治療，其不僅可通過(guò)抑制血栓素A2的合成降低機(jī)體血液黏度，有效改善患者機(jī)體血液流變學(xué)，促進(jìn)血脂和血液黏度降低，改善血液循環(huán)，緩解腎小球內(nèi)壓，降低對(duì)腎小球的損害；同時(shí)還具有擴(kuò)張血管，增加臟器血液供應(yīng)，降低炎癥因子和氧自由基水平的作用，從而緩解腎臟炎癥反應(yīng)[2]。本研究旨在探討糖尿病腎病患者在胰激肽原酶結(jié)合常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用前列地爾治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料按照隨機(jī)數(shù)字表法將2020年1月至2021年2月靈璧縣人民醫(yī)院收治的94例糖尿病腎病患者分為對(duì)照組和觀(guān)察組，各47例。對(duì)照組中男、女患者分別為25、22例；年齡39～66歲，平均（55.48±2.44）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～29 kg/m2，平均（24.35±4.12） kg/m2；病程2～9年，平均（5.48±0.45）年。觀(guān)察組中男、女患者分別為24、23例；年齡40～68歲，平均（55.64±2.57）歲；BMI 19～29 kg/m2，平均（24.29±4.08） kg/m2；病程2～10年，平均（5.52±0.78）年。兩組患者一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腎臟病學(xué)（第3版）》[3]中關(guān)于糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；尿蛋白排泄率（UAER）30～300 mg/24 h，同時(shí)伴有高血壓、水腫等癥狀；非終末期腎病者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期使用過(guò)保腎藥物治療者；合并腦出血者；伴有腎炎、尿路感染等引發(fā)蛋白尿疾病者等。患者均簽署知情同意書(shū)，且本研究獲院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法兩組患者均進(jìn)行控制血糖、血壓、血脂等常規(guī)對(duì)癥治療，并結(jié)合適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、飲食療法，同時(shí)注意保證睡眠。在上述治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者肌內(nèi)注射注射用胰激肽原酶（開(kāi)封康諾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993482，規(guī)格：10 U）治療，40 U/次，1次/d。在胰激肽原酶結(jié)合常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，觀(guān)察組患者取10 μg前列地爾注射液（西安力邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103100，規(guī)格：2 mL∶10 μg），與0.9%氯化鈉溶液（10 mL）混合均勻后，靜脈推注，10 μg/次，1次/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)①臨床療效。根據(jù)《腎臟病學(xué)（第3版）》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定兩組患者臨床療效，其中臨床癥狀（高血壓、水腫等）與治療前比顯著緩解，UAER降低≥ 50%為顯效；臨床癥狀有所緩解，UAER降低 ＜ 50%為有效；臨床癥狀未緩解甚至加重，UAER未降低為無(wú)效。治療總有效率=顯效率+有效率。②糖脂代謝指標(biāo)水平。抽取兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血4 mL，其中2 mL離心（3 500 r/min，10 min）后取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，型號(hào)：AU 5800）檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平；另2 mL靜脈血經(jīng)抗凝后，離心（3 000 r/min，10 min），取血漿，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖（FPG）水平。③腎功能指標(biāo)水平。腎功能指標(biāo)包括內(nèi)脂素（Visfatin）、尿素氮（BUN）、β2- 微球蛋白（β2-MG）等，血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行檢測(cè)。④炎癥因子水平。炎癥因子包括血清超敏 -C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等，血液采集與血清制備方法同②，檢測(cè)方法同③。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布和方差齊性檢驗(yàn)，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀(guān)察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)比較治療后兩組患者血清TC、TG、FPG水平均低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較(±s , mmol/L)

表2 兩組患者糖脂代謝指標(biāo)水平比較(±s , mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；FPG：空腹血糖。

組別 例數(shù) TC TG FPG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 47 7.04±1.35 4.93±0.89* 3.11±0.54 2.08±0.47* 10.28±2.37 7.36±1.34*觀(guān)察組 47 7.10±1.65 4.22±0.79* 3.17±0.60 1.09±0.45* 10.30±2.40 6.48±1.28*t值 0.193 4.090 0.510 10.431 0.041 3.256 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較治療后兩組患腎功能指標(biāo)（血清Visfatin、BUN、β2-MG)水平均低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Visfatin：內(nèi)脂素；BUN：尿素氮；β2-MG：β2- 微球蛋白。

Visfatin(μg/L) BUN(mmol/L) β2-MG(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 47 35.46±5.03 26.37±3.29* 7.20±1.64 6.02±1.35* 4.18±1.04 2.46±0.64*觀(guān)察組 47 35.74±4.93 19.04±2.17* 7.33±1.73 4.38±1.46* 4.20±1.10 1.59±0.73*t值 0.273 12.750 0.374 5.654 0.091 6.144 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治療前，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

表4 兩組患者血清炎癥因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。hs-CRP：超敏 -C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數(shù) hs-CRP(mg/L) IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 47 9.03±1.64 5.43±1.74* 92.19±8.49 71.28±6.49* 69.48±8.49 30.29±4.38*觀(guān)察組 47 9.10±1.59 3.27±0.68* 91.90±8.93 41.08±4.39* 69.04±8.93 19.28±3.17*t值 0.210 7.927 0.161 26.424 0.245 13.960 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病腎病主要是由于糖尿病引起的微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，進(jìn)而引起患者腎功能受損的一種糖尿病并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及遺傳因素、氧化應(yīng)激、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、糖脂代謝紊亂等多種因素的相互作用，若不及時(shí)處理將引發(fā)慢性腎功能衰竭[4]。目前臨床尚未見(jiàn)有效的治療方法能逆轉(zhuǎn)患者的腎功能損傷，仍以對(duì)癥治療緩解腎臟損傷， 延緩腎臟病變進(jìn)程為主要治療原則。因此有效控制病情進(jìn)展是目前臨床醫(yī)師面臨的重要課題。胰激肽原酶是一種促血管擴(kuò)張性藥物，其可通過(guò)催化激肽原降解成激肽，促進(jìn)血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)；同時(shí)其還能激活磷酸酯酶A2，促使腎髓質(zhì)分泌前列腺素E2，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來(lái)的損害，促進(jìn)腎臟血流量增加；此外，胰激肽原酶還可以通過(guò)提高膠原水解酶和纖溶系統(tǒng)活性，避免血小板過(guò)度聚集，降低血液黏度，避免加重腎臟微循環(huán)損害，有助于控制患者病情，但其對(duì)于腎小球損傷嚴(yán)重和腎小管間質(zhì)血管病變嚴(yán)重者療效欠佳，因此常需要聯(lián)合其他藥物一起治療[5-6]。

糖尿病患者機(jī)體糖脂代謝異?？梢鸹颊哐軆?nèi)皮功能受損，進(jìn)而引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，導(dǎo)致患者腎功能受損，進(jìn)而引發(fā)糖尿病腎病。TC、TG均為常見(jiàn)的血脂指標(biāo)，F(xiàn)PG為常見(jiàn)的血糖指標(biāo)，其水平升高表示機(jī)體微循環(huán)障礙，容易誘發(fā)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致患者血管病變，進(jìn)而影響臟器供血。Visfatin可在腎臟足細(xì)胞內(nèi)合成，其水平升高，可進(jìn)一步激活蛋白激酶C信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)活性氧的合成，刺激氧化應(yīng)激，加重糖尿病患者腎臟損傷；而B(niǎo)UN、β2-MG是典型的腎功能指標(biāo)，BUN是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，由腎小球?yàn)V過(guò)排出體外，β2-MG是一種小分子球蛋白，可反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，兩者水平升高說(shuō)明患者腎功能受損[7]。前列地爾為多不飽和脂肪酸γ- 亞油脂酸的氧化產(chǎn)物，其可通過(guò)促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷含量增加而擴(kuò)張血管，降低外周循環(huán)阻力，繼而降低血壓，緩解腎臟損傷；同時(shí)其可通過(guò)激活脂蛋白酶降血脂，改善患者糖脂代謝；此外，其還可通過(guò)抑制血小板凝集和活化，使血液黏度降低，改善腎臟血液循環(huán)，進(jìn)而改善腎功能[8-9]。本研究中，觀(guān)察組患者的治療總有效率較對(duì)照組升高，血清TC、TG、Visfatin、BUN、β2-MG及FPG水平較對(duì)照組均降低，說(shuō)明在胰激肽原酶治療的基礎(chǔ)上增加前列地爾，患者糖脂代謝和腎功能可得到有效改善，從而提高療效，促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸。

有研究認(rèn)為，糖尿病患者機(jī)體的糖脂代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變所引起的腎臟功能受損可促使機(jī)體炎癥因子的釋放，加重患者腎臟組織損傷，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[10]。hs-CRP、IL-6、TNF-α均為典型的促炎癥因子，其中hs-CRP是由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可刺激白細(xì)胞的合成、浸潤(rùn)，并釋放超氧化物與蛋白水解酶，損傷腎血管細(xì)胞，加重腎功能損傷；IL-6是活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子，能夠激活患者體內(nèi)的炎癥瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)破壞腎小球基底膜組織與損傷腎臟濾過(guò)膜，參與腎臟組織損傷的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程；TNF-α由單核巨噬細(xì)胞分泌，其促使腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而促使炎癥細(xì)胞黏附和穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使其分泌促凝血因子并釋放血小板源性生長(zhǎng)因子，進(jìn)而促進(jìn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起血管結(jié)構(gòu)的改變，損傷腎組織。本研究中，治療后觀(guān)察組患者血清炎癥因子水平均較對(duì)照組降低，提示前列地爾聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病可有效減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。分析其原因?yàn)椋傲械貭柨赏ㄟ^(guò)作用于血管平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)平滑肌松弛而明顯擴(kuò)張血管，改善患者腎臟血液循環(huán)，恢復(fù)腎臟組織代謝功能，緩解患者腎臟損傷，進(jìn)而降低腎臟組織細(xì)胞損傷引起的機(jī)體炎癥反應(yīng)；同時(shí)還可通過(guò)促進(jìn)患者機(jī)體血液循環(huán)而改善患者機(jī)體代謝情況，促進(jìn)炎癥反應(yīng)消退，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子水平降低；此外，其還可通過(guò)改善患者機(jī)體糖脂代謝而減少患者血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步緩解患者機(jī)體炎癥 反應(yīng)[11]。

綜上，在胰激肽原酶治療的基礎(chǔ)上，給予糖尿病腎病患者前列地爾，患者糖脂代謝和腎功能可得到有效改善，并減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高療效，值得臨床推廣。