孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德氣霧劑治療 咳嗽變異性哮喘患兒的臨床效果觀察

梅 紅，鄧慕儀，勞兆延，陳文琦，劉應(yīng)波

[廣州醫(yī)科大學(xué)附屬順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)樂(lè)從醫(yī)院）兒科，廣東 佛山 528315]

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種典型的隱匿性哮喘，多由氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)性所致，臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽，其病程較長(zhǎng)、易反復(fù)發(fā)作，若未及時(shí)進(jìn)行有效治療，易引發(fā)呼吸道感染、氣胸等癥狀，威脅患兒生命安全。CVA患兒肺泡和支氣管組織均存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，臨床對(duì)于CVA的治療多以控制呼吸道內(nèi)的炎癥和緩解慢性支氣管痙攣為主[1]。布地奈德是一種高效局部抗炎的糖皮質(zhì)激素，對(duì)控制支氣管收縮和免疫反應(yīng)具有良好的效果，然而布地奈德在臨床使用時(shí)需嚴(yán)格控制其劑量以防對(duì)患兒器官組織造成損害[2]。由于CVA患兒的咳嗽癥狀反復(fù)不愈，單一使用布地奈德治療的療效有限，且不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期用藥存在一定局限性[3]。作為白三烯受體拮抗劑，孟魯司特鈉能抑制白三烯和I型半胱氨酰白三烯的受體相結(jié)合，可抑制血管通透性增強(qiáng)、氣道炎癥，以及支氣管痙攣等，同時(shí)能有效緩解氣道高反應(yīng)性，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥，安全性較高[4]。本研究旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德氣霧劑治療CVA的臨床療效及其對(duì)患兒咳嗽癥狀的緩解情況、免疫球蛋白E（IgE）水平、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）和炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將廣州醫(yī)科大學(xué)附屬順德醫(yī)院（佛山市順德區(qū)樂(lè)從醫(yī)院）2018年1月至2020年12月收治的60例CVA患兒分為兩組，各30例。對(duì)照組中男、女患兒分別為17、13例；年齡5～10歲，平均（7.50±2.30）歲；病程6個(gè)月～2年，平均（1.42±0.31）年。觀察組中男、女患兒分別為14、16例；年齡5～9歲，平均（7.10±1.80）歲；病程5個(gè)月～2年，平均（1.36±0.23）年。兩組患兒一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第8版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；連續(xù)咳嗽4周以上，干咳、不伴有喘息，且運(yùn)動(dòng)或夜間時(shí)發(fā)作或加重者；經(jīng)長(zhǎng)期抗生素治療無(wú)效者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；有全身性疾病者；近1周內(nèi)發(fā)生上呼吸道感染者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患兒法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法對(duì)兩組患兒施以化痰、止咳治療，以及采用硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203158，規(guī)格：2 mL∶5 mg）霧化治療，體質(zhì)量＞20 kg的患兒2 mL/次，3次/d；體質(zhì)量≤ 20 kg的患兒1 mL/次，3次/d。對(duì)照組患兒同時(shí)采用布地奈德吸入氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030987，規(guī)格：200撳/瓶，每撳含布地奈德100 μg）吸入治療，＜7歲患兒100 μg/次，2次/d；≥ 7歲患兒200 μg/次，2次/d，吸入后指導(dǎo)患兒漱口。觀察組患兒于上述基礎(chǔ)上口服孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20205012/H20083330，規(guī)格：4 mg/片，5 mg/片），2～5歲患兒4 mg/次，1次/d，每天晚餐后服用；6～9歲患兒，5 mg/次，1次/d，每天晚餐后服。兩組患兒均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。根據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第8版）》[5]評(píng)估兩組患兒臨床療效，痊愈：患兒治療后咳嗽癥狀基本消失，且停藥后2周內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)；顯效：患兒治療后咳嗽癥狀明顯改善，咳嗽頻次降低≥80%；有效：患兒治療后咳嗽頻次降低50%～79%；無(wú)效：患兒治療后咳嗽癥狀無(wú)明顯改變，甚至加重。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。②咳嗽評(píng)分。根據(jù)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[6]評(píng)估兩組患兒咳嗽評(píng)分，分值范圍0～3分，日、夜間均無(wú)咳嗽為0分；日間間斷咳嗽、夜間咳醒1次為1分；日間間歇、單聲咳嗽，夜間咳醒2次為2分；日間間歇、陣發(fā)咳嗽，夜間咳醒3次以上為3分。③IgE、EOS水平。分別在治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血約3 mL，進(jìn)行離心（轉(zhuǎn)速：3 000 r/min，時(shí)間：10 min）并取血清，經(jīng)透射比濁法檢測(cè)患兒血清IgE水平，采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC-5390 CRP）測(cè)定外周血EOS。④炎癥指標(biāo)。采血及血清制備方法同③，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定患兒的血清白細(xì)胞介素 -6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)性分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較治療后觀察組患兒臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒咳嗽評(píng)分比較與治療前比，治療后兩組患兒日、夜間咳嗽評(píng)分均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒咳嗽評(píng)分比較(±s , 分)

表2 兩組患兒咳嗽評(píng)分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別例數(shù) 日間咳嗽 夜間咳嗽治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組30 2.66±0.26 1.67±0.29* 2.64±0.33 1.34±0.31*觀察組30 2.75±0.23 1.06±0.21* 2.58±0.35 0.72±0.17*t值 1.420 9.331 0.683 9.605 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒IgE、EOS水平比較與治療前比，治療后兩組患兒血清IgE水平和外周血EOS均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒IgE、EOS水平比較(±s)

表3 兩組患兒IgE、EOS水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；EOS：嗜酸性粒細(xì)胞。

IgE(U/mL) EOS(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 1 505.88±141.07 913.65±107.55* 0.71±0.12 0.32±0.05*觀察組 30 1 531.95±126.61 729.87±89.06* 0.68±0.11 0.15±0.03*t值 0.753 7.209 1.009 15.969 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)

2.4 兩組患兒炎癥指標(biāo)比較與治療前比，治療后兩組患兒血清IL-6、TNF-α均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒炎癥指標(biāo)比較(±s , ng/L)

表4 兩組患兒炎癥指標(biāo)比較(±s , ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

IL-6 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組30 26.13±5.57 21.37±4.40* 1 248.17±6.22 823.54±4.71* 觀察組30 25.62±5.20 18.65±4.88* 1 248.93±6.59 731.22±5.52 *t值 0.367 2.267 0.459 69.685 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別例數(shù)

3 討論

CVA是兒童常見的支氣管哮喘亞型，與典型哮喘有相似的臨床癥狀，如肺泡和支氣管組織的嗜酸性，存在氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性，并且多數(shù)患兒在發(fā)生典型哮喘前均有不同程度的CVA疾病，故治療原則與典型哮喘的治療原則一致[7]。硫酸特布他林霧化吸入用溶液是一種霧化用藥，無(wú)需稀釋，直接霧化給藥，可緩解支氣管哮喘、慢性支氣管炎等肺部疾病所合并的支氣管痙攣。糖皮質(zhì)激素藥物布地奈德具有局部抗炎的作用，可增強(qiáng)溶酶體膜的穩(wěn)定性，減少組胺等致敏介質(zhì)的合成和釋放，降低花生四烯酸的活性[8-9]；此外，還能有效減少血管興奮物質(zhì)的合成和釋放，抑制平滑肌收縮，緩解對(duì)氣道的高反應(yīng)性，但單一用藥療效有限且病情易復(fù)發(fā)，不利于患兒預(yù)后 恢復(fù)[10]。

孟魯司特鈉是強(qiáng)效的白三烯受體拮抗劑，可有效阻斷白三烯與其受體結(jié)合，降低機(jī)體毛細(xì)血管通透性、改善血漿滲漏、緩解氣道痙攣，從而降低氣道高反應(yīng)性[11]；同時(shí)可通過(guò)與白三烯受體結(jié)合抑制迷走神經(jīng)反射、收縮支氣管平滑肌等，對(duì)腺苷環(huán)化酶的激活具有促進(jìn)作用，可松弛并舒緩氣道平滑肌，進(jìn)而改善支氣管平滑肌痙攣，緩解患兒臨床癥狀[12]。孟魯司特鈉與布地奈德聯(lián)合使用，可彌補(bǔ)布地奈德對(duì)白三烯無(wú)拮抗作用，同時(shí)布地奈德吸入劑可經(jīng)氣道吸入的方式給藥，藥物成分可直接作用于氣道，用藥劑量少，安全性更高，而且孟魯司特鈉咀嚼片的口感較好，易于患兒接受，因而二者聯(lián)合使用可提高臨床療效[13]。本研究中，治療后觀察組患兒臨床總有效率高于對(duì)照組，且日、夜間咳嗽評(píng)分均低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德氣霧劑治療CVA臨床療效確切，可有效緩解患兒呼吸氣道的高反應(yīng)性，改善患兒的咳嗽癥狀。

以EOS為主的免疫細(xì)胞活性與咳嗽的發(fā)展密切相關(guān)，EOS被激活后在氣道上聚集，能夠合成和分泌大量的炎癥因子和細(xì)胞毒素，進(jìn)而刺激組胺釋放進(jìn)入氣道，引起咳嗽、喘息等癥狀[14]。IgE可通過(guò)與抗原結(jié)合，使肥大細(xì)胞活化，引起毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增強(qiáng)、平滑肌收縮和腺體分泌增加等效應(yīng)，導(dǎo)致支氣管哮喘，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生休克[15]。孟魯司特鈉通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞黏附、聚集和增殖，誘導(dǎo)EOS、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制免疫反應(yīng)和控制各類炎癥反應(yīng)，減緩氣道高反應(yīng)效應(yīng)[16]。IL-6、TNF-α是機(jī)體重要的致炎因子，可隨著哮喘病情的加重而過(guò)度分泌，導(dǎo)致氣道黏膜損傷、水腫和氣道高反應(yīng)，進(jìn)而造成細(xì)胞毒性作用[17]。本研究中，治療后觀察組患兒IgE水平、EOS、IL-6和TNF-α水平均低于對(duì)照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德氣霧劑可有效降低CVA患兒IgE水平和EOS水平，減輕炎癥反應(yīng)。孟魯司特鈉通過(guò)抑制平滑肌中的白三烯多肽活性，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)，增加血管的通透性，緩解支氣管痙攣與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕氣道高反應(yīng)性，改善氣道阻力和可逆性氣流受限，從而減輕患兒炎癥反應(yīng)[18]。

綜上，孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德可有效緩解呼吸氣道的高反應(yīng)性，改善CVA患兒的咳嗽癥狀，降低IgE、EOS水平，減輕炎癥反應(yīng)，值得臨床推廣與應(yīng)用。