子宮腺肉瘤18例臨床病理學分析

高巍松，趙 華，陳海霞，張金秋，印永祥

子宮腺肉瘤或稱子宮苗勒(Müllerian)腺肉瘤，是一種具有良性上皮成分和肉瘤樣間質(zhì)的低惡性潛能的雙相性腫瘤。子宮腺肉瘤主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女的子宮，但也可發(fā)生于青少年和年輕人[1]，因缺乏特征性臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查，易導致誤、漏診。本文回顧性分析18例子宮腺肉瘤的臨床病理資料，探討其臨床病理特征、治療和預后，以提高臨床與病理醫(yī)師對子宮腺肉瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月～2021年12月江蘇省無錫市婦幼保健院子宮肉瘤116例，經(jīng)病理確診為子宮腺肉瘤18例?；颊吣挲g25～73歲，平均53.44歲，中位年齡49歲，其中育齡期婦女9例(50%)，絕經(jīng)后婦女9例(50%)。發(fā)生于子宮頸者5例，年齡28～52歲，平均43.8歲；發(fā)生于子宮者13例，年齡25～73歲，平均52歲。18例患者部分可見脫出子宮頸口的息肉樣腫塊，或通過婦科雙合診檢查可在腹部捫及腫塊。實驗室檢查：1例患者術前行血清糖類抗原CA-125為45.70 U/mL(正常范圍0～35 U/mL)，其他17例CA-125值正常；18例患者其他腫瘤標志物如CA-199或CEA等均在正常范圍。B超提示子宮性病變或子宮增大即子宮肌層內(nèi)見低回聲，大小為7 mm×6 mm×5 mm～74 mm×50 mm×29 mm，或者子宮頸見高回聲區(qū)，大小31 mm×32 mm×22 mm～42 mm×33 mm×30 mm。

1.2 方法手術標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法，抗體包括CD10、SMA、ER、PR、desmin、vimentin、p53、Caldesmon、EMA和Ki-67等，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特點本實驗中子宮肉瘤占15.52%(18/116)，包括13例子宮體腺肉瘤(11.21%，13/116)，5例子宮頸腺肉瘤(4.31%，5/116)。18例患者中，2例(11.11%，2/18)因發(fā)現(xiàn)子宮頸贅生物就診，1例(5.56%，1/18)因下腹腹、脹腹痛就診，2例(11.11%，2/18)因發(fā)現(xiàn)子宮增大、宮腔占位就診，13例(72.22%，12/18)因發(fā)現(xiàn)陰道不規(guī)則流血或經(jīng)量增多就診。本組發(fā)現(xiàn)子宮疾病至診斷為子宮腺肉瘤的時間為10天～9個月，平均3.4個月。18例患者中3例合并子宮平滑肌瘤，1例因“子宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變”手術時發(fā)現(xiàn)；1例合并子宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)病變，余13例無其他合并疾病。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 子宮宮腔或子宮頸管內(nèi)見突出結節(jié)樣腫物或息肉樣組織，平均直徑4 cm。切面局部呈灰黃、暗紅色，質(zhì)嫩，局灶海綿狀，可見大小不等的囊腔，有的腫瘤表面可見壞死(圖1)，腫瘤肉眼觀察無明顯浸潤或浸潤淺肌層。

2.2.2鏡檢 腫瘤組織由子宮內(nèi)膜樣腺體及增生的梭形細胞組成，大量腫瘤細胞彌漫片狀分布呈編織狀、索狀排列，局部腫瘤細胞集中在腺體周圍，形成圍繞腺體的袖套狀結構(圖2)；或細胞核中～重度異型，局部核分裂象達10個/10 HPF，并見病理性核分裂象(圖3)，腫瘤伴大片凝固性壞死(圖4)。其中1例局部浸潤淺肌層，1例局部浸潤淺肌層伴肉瘤過度生長。

2.2.3免疫表型 18例子宮腺肉瘤中CD10(圖5)、SMA(圖6)、ER(圖7)、PR、desmin(圖8)、vimentin均陽性；Caldesmon、EMA均陰性。p53散在陽性或陰性。Ki-67增殖指數(shù)5%～30%，其中2例Ki-67增殖指數(shù)熱點區(qū)可達50%。

2.3 隨訪本組中有4例子宮頸腺肉瘤和13例子宮腺肉瘤為FIGO Ⅰ期，1例子宮頸腺肉瘤FIGO Ⅱ期。隨訪截至2021年12月，18例子宮腺肉瘤中有1例無高危因素患者隨訪20～24個月后失訪；2例死亡，其中1例患者術后12個月復發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后10個月死亡；1例為高齡子宮腺肉瘤患者，死因不詳；余15例患者平均隨訪時間為27.1個月(1～84個月)，無復發(fā)和轉(zhuǎn)移，可能與隨訪時間尚短或腫瘤過小且無高危因素有關。

3 討論

3.1 臨床特征子宮腺肉瘤是一種罕見的女性生殖道腫瘤，約占子宮肉瘤的5%[2]。子宮腺肉瘤最常發(fā)生于子宮體，其次位于子宮頸；約1/4出現(xiàn)其他異源性間葉成分，其中橫紋肌分化最常見。子宮頸腺肉瘤的發(fā)生率為0.17%，子宮腺肉瘤為0.51%；95.2%和78.1%的患者分別為子宮頸腺肉瘤和子宮腺肉瘤的FIGO Ⅰ期[3]。研究顯示，盆腔放療、雌激素亢進、他莫昔芬治療、肥胖和糖尿病是導致該雙相腫瘤發(fā)展的危險因素[4]。我院同期收治的子宮肉瘤占15.52%(18/116)，包括13例子宮體腺肉瘤(11.21%，13/116)，平均年齡52歲；5例子宮頸腺肉瘤(4.31%，5/116)，平均43.8歲。多數(shù)子宮腺肉瘤患者有息肉摘除史，尤其是巨大的子宮內(nèi)膜息肉可能是子宮腺肉瘤的危險因素。此外，本組中有80%(4/5)子宮頸腺肉瘤和100%(13/13)子宮腺肉瘤為FIGO I期，明顯高于既往文獻報道。因此，應提高臨床醫(yī)師對發(fā)生于子宮的腺肉瘤的認識水平。

目前，子宮腺肉瘤的發(fā)病機制尚不明確，可能是由子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥發(fā)展而來[5]。有研究表明，子宮腺肉瘤可能是單克隆起源，是由來自于苗勒管的單一干細胞分化或化生而形成[6]。腺肉瘤不利的預后因素：深肌層浸潤、肉瘤過度生長、血管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移、異源性分化和臨床分期等[7-9]。值得注意的是，對于外生性子宮頸苗勒腺肉瘤，如果沒有肉瘤過度生長和頸部深層間質(zhì)侵犯，保留生育能力手術是一種可接受的方案[10]。本組18例未見血管侵犯、異源性分化和深肌層浸潤，但2例有淺肌層浸潤，其中1例淺肌層浸潤伴肉瘤過度生長，未見淋巴結轉(zhuǎn)移，臨床分期為子宮腺肉瘤IA期和子宮頸腺肉瘤Ⅱ期，其中Ⅱ期患者術后1年發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。

3.2 病理診斷子宮腺肉瘤通常為突出的質(zhì)軟息肉樣腫塊，充滿子宮腔或從子宮頸口脫出，切面黃褐色或灰色、散在小囊腔，或伴出血和壞死。鏡下可有葉狀腫瘤樣外觀、有良性上皮成分和肉瘤樣間質(zhì)混合，腺上皮類似于增殖期子宮內(nèi)膜上皮；間葉成分為低級別同源性肉瘤。腺體周圍間質(zhì)細胞豐富形成“套袖樣”結構是特征性的表現(xiàn)。細胞核輕～中度異型性，病理性核分裂象易見，通常為2～4個/10 HPF，部分浸潤肌層。當肉瘤成分占腫瘤的25%以上時，稱為肉瘤性過度生長，分級往往為高級別，預后不良[11-12]。即使在核分裂象低于2個/10 HPF或無的情況下，如存在腺肉瘤特征性葉狀結構和“袖套樣”結構，也應診斷為腺肉瘤，避免錯誤診斷為“子宮內(nèi)膜息肉或腺纖維瘤”[13]。

免疫組化檢測對子宮腺肉瘤具有鑒別診斷及指導診斷意義。免疫組化標記CD10、ER、PR、Ki-67等對腫瘤的惡性程度和預后具有重要意義[4]。此外，通過免疫組化檢測到p53蛋白陽性與突變狀態(tài)高度相關。在p53突變細胞中，p53以均勻的方式強烈染色(過度表達)或完全丟失(無效模式)[14]。子宮腺肉瘤中ER、PR、CD10、SMA、desmin和vimentin均陽性；Caldesmon和EMA均陰性。17例子宮腺肉瘤中p53散在陽性或弱陽性；1例子宮頸腺肉瘤伴肉瘤性過度生長，p53陰性提示突變。16例診斷為高分化腺肉瘤，低度惡性；1例診斷為子宮腺肉瘤，浸潤淺肌層；1例診斷為子宮頸腺肉瘤伴肉瘤性過度生長，腫瘤浸潤纖維肌壁淺層。

3.3 術中快速病理診斷子宮間葉性腫瘤需要觀察腫瘤細胞核異型程度、明確組織病理性核分裂和凝固性腫瘤壞死才能確診；同時組織冷凍易變形，鏡下見腫瘤細胞密集擁擠、異型性增加，易造成過度診斷[15]，對快速病理診斷子宮腺肉瘤具有一定難度。其中11例患者術前進行病理活檢或診刮，3例為會診患者，僅4例患者行術中冷凍。3例診斷為基底層子宮內(nèi)膜，伴出血、壞死，未見腫瘤殘留；1例診斷為子宮內(nèi)膜上皮-間葉源性腫瘤，局部腺上皮增生，間質(zhì)細胞增生，由于腫瘤組織較大，需充分取材才可明確診斷。

3.4 分子病理特征研究表明，72%的子宮腺肉瘤可見PIK3CA/AKT/PTEN通路相關基因改變[10]。78%的高級別腺肉瘤患者中發(fā)現(xiàn)與p53通路改變相關，特別是子宮腺肉瘤轉(zhuǎn)移到肺的病例中存在p53突變[14-16]。本組1例子宮腺肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者同樣存在p53突變?？傊?，在有子宮腺肉瘤過度生長中發(fā)現(xiàn)的頻繁突變基因的頻率(33%)比子宮腺肉瘤(11%)更高。子宮腺肉瘤中有許多新突變，包括KMT2C(52%)、MAGEC1(34%)、DCHS2(31%)和AHNAK(28%)、FCGBP(24%)和BCOR(21%)[17]。另外，子宮腺肉瘤的免疫微環(huán)境也十分重要[18]。未來，還應探索免疫療法在罕見的子宮頸及子宮腺肉瘤治療中的作用，尋找特異性腫瘤標志物，制定個體化治療方案。

3.5 鑒別診斷(1)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：其是伴浸潤性邊界的惡性腫瘤，鏡下由單一的類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)的細胞組成；無上皮成分或腫瘤周邊可見分布不規(guī)則良性腺體，腺體周圍的間質(zhì)較少；而子宮腺肉瘤腺體廣泛分布。(2)子宮頸葡萄狀橫紋肌肉瘤：多見于兒童，具有與子宮腺肉瘤類似的息肉狀表面輪廓，上皮下富于細胞的生發(fā)層類似于子宮腺肉瘤中上皮周圍細胞密集的袖套狀結構；但其腺體分布較少，間葉成分可見橫紋肌母細胞，成分更加原始、核分裂活性更高。

3.6 治療與預后目前，子宮腺肉瘤治療以子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術為主，保留生育能力的治療在特定的患者中是可行的[19]。本組14例行全子宮+雙側(cè)附件切除術+盆腔粘連松解術；1例有生育要求，宮腔鏡下子宮病損電切術+診刮術，均診斷為子宮腺肉瘤IA期，術后密切隨訪。3例行廣泛全子宮+雙側(cè)附件切除術+盆、腹腔淋巴結清掃術，術后診斷為子宮低級別腺肉瘤IA期或子宮頸腺肉瘤Ⅱ期。術后予異環(huán)磷酰胺+奈達鉑+吡柔比星的化療方案。其中，1例子宮頸腺肉瘤Ⅱ期患者，術后1年發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。

復發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的治療可以包括手術、化療，優(yōu)選使用多柔比星+異環(huán)磷酰胺或吉西他濱+多西他賽進行化學治療[20]。本組子宮腺肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者給予多西他賽+吉西他濱的靜脈化療方案。

(本文有10例經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院病理科范欽和教授會診，1例經(jīng)復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院曲玉清主任會診，特此致謝！)