早期乳腺癌多基因檢測2022版ASCO指南解讀

李 詩，劉月平

乳腺癌是一組具有異質(zhì)性的惡性腫瘤，目前傳統(tǒng)的病理診斷和組織學(xué)分型已不能滿足臨床診療及預(yù)后評(píng)估的需要。而激素受體(hormone receptor, HR)陽性/人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性型乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型，占乳腺癌分子亞型的60%，該型患者的臨床表現(xiàn)與基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素、絕經(jīng)狀態(tài)等是目前決定治療方案的重要因素。由于患者在分子水平上存在高度異質(zhì)性，對(duì)治療的反應(yīng)差異較大。因此，以基因表達(dá)譜和基因芯片為基礎(chǔ)的多基因檢測應(yīng)運(yùn)而生，成為輔助乳腺癌治療策略選擇和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要因素。目前，乳腺癌多基因檢測已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)乳腺癌臨床實(shí)踐指南、中國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)乳腺癌診療指南及中國抗癌協(xié)會(huì)(CACA)乳腺癌診治指南與規(guī)范等列為協(xié)助早期乳腺癌術(shù)后輔助治療方案制定和預(yù)后判斷的重要依據(jù)。不同乳腺癌多基因檢測工具有不同的研究背景、證據(jù)級(jí)別和適用人群，因此在選擇多基因檢測方法時(shí)需要考慮臨床病理特征及不同檢測平臺(tái)的適用條件。本文通過乳腺癌多基因檢測的臨床價(jià)值和適用范圍，針對(duì)2022年4月ASCO發(fā)布的關(guān)于如何科學(xué)應(yīng)用生物學(xué)標(biāo)志物以指導(dǎo)早期乳腺癌輔助化療及內(nèi)分泌治療決策、不同多基因檢測平臺(tái)輔助評(píng)估早期乳腺癌預(yù)后的指南更新相關(guān)內(nèi)容做出重點(diǎn)解讀，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)診療，以減少復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，使更多的乳腺癌患者獲益。

1 早期乳腺癌中多基因檢測應(yīng)用的臨床意義

早期乳腺癌的治療主要是根據(jù)腫瘤分期、是否存在臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高危因素和不同分子分型(Luminal A型、Luminal B型、基底樣型和HER-2過表達(dá)型)等臨床和病理因素決定術(shù)后是否聯(lián)合輔助治療，但早期乳腺癌患者對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后存在差異。美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版乳腺癌分期系統(tǒng)中首次將多基因檢測Oncotype DX(21基因)納入Ⅰ類證據(jù)推薦[1]。2022年V2版NCCN乳腺癌指南[2]、2022年4月ASCO指南[3]均對(duì)Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)、EndoPredict(12基因)、Prosigna(50基因)和乳腺癌指數(shù)檢測進(jìn)行了新的推薦和指導(dǎo)，具體見表1。國內(nèi)對(duì)多基因檢測同樣給予高度重視，2022版CSCO乳腺癌診療指南[4]、2021版CACA乳腺癌診治指南與規(guī)范[5]推薦多基因檢測工具如Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)用于HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和術(shù)后輔助化療人群的選擇。與國外指南相比，國內(nèi)未增加EndoPredict(12基因)、Prosigna(50基因)的相關(guān)推薦內(nèi)容，但今年乳腺RecurIndex(28基因)檢測首次納入CSCO乳腺癌診療指南[4](2022版)，基于亞洲人群的多基因研究證實(shí)了其用于評(píng)估早期乳腺癌預(yù)后的有效性，為乳腺癌精準(zhǔn)診療而助力；在Cut-off值的選擇方面，NCCN指南[2]以15分和26分分別作為低+中、中+高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的截?cái)嘀?，國?nèi)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范[5]則分別以16分和25分作為標(biāo)準(zhǔn)?？傊?，國內(nèi)外指南對(duì)于Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)檢測的臨床推薦內(nèi)容基本一致，說明多基因檢測的臨床重要意義獲得國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可。

表1 NCCN及ASCO指南更新中關(guān)于多基因檢測的應(yīng)用推薦[2-3]

2022版ASCO多基因檢測指南[3]根據(jù)2016年1月～2021年10月發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和前瞻性-回顧性研究結(jié)果進(jìn)行更新，優(yōu)化了早期女性乳腺癌患者中生物學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用及檢測流程(圖1)。其中Oncotype DX(21基因)檢測的證據(jù)強(qiáng)度和推薦等級(jí)依然最高，但在指導(dǎo)臨床進(jìn)行輔助治療時(shí)仍需結(jié)合臨床病理特征，而對(duì)HER-2陽性或三陰型乳腺癌則不推薦使用多基因檢測指導(dǎo)輔助內(nèi)分泌和化療決策與否；無論多基因檢測結(jié)果如何，1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)的非絕經(jīng)患者均可從化療中獲益；尚無多基因檢測可以指導(dǎo)≥4個(gè)陽性淋巴結(jié)患者輔助化療的數(shù)據(jù)。

圖1 早期浸潤性乳腺癌患者多基因檢測流程

2 早期乳腺癌中如何合理推薦多基因檢測

早期乳腺癌多基因檢測主要應(yīng)用范圍：對(duì)患者進(jìn)行精細(xì)分層，評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，篩選可以豁免化療的低風(fēng)險(xiǎn)患者，避免過度治療，同時(shí)對(duì)輔助放療和內(nèi)分泌治療也提供一定的參考。由于Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)有前瞻性隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的支持，在NCCN指南中獲得了Ⅰ類推薦。此外，各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)論均證明Oncotype DX(21基因)、MammaPrint(70基因)、EndoPredict(12基因)檢測中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，有更高的治療獲益且預(yù)后良好。

2.1 Oncotype DX(21基因)檢測Oncotype DX(21基因)檢測是用RT-PCR檢測包括內(nèi)參基因在內(nèi)的21個(gè)基因的表達(dá)水平，根據(jù)權(quán)重代入計(jì)算公式得到復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(recurrence score, RS)，其是目前國際上應(yīng)用最廣泛的預(yù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。WSG-Plan B和TAILORx大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)均證明Oncotype DX(21基因)檢測可以指導(dǎo)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌治療決策、預(yù)測患者預(yù)后。其中WSG-Plan B臨床試驗(yàn)證明，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RS﹤11分)患者即使伴有1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)仍可以豁免化療，僅使用內(nèi)分泌治療就可以有良好的預(yù)后，5年無進(jìn)展生存率為94.2%(95%CI=91.2%～97.3%)[6]。TAILORx Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中針對(duì)非絕經(jīng)(年齡≤50歲)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者預(yù)后和化療療效預(yù)測進(jìn)行了前瞻性驗(yàn)證[7]，同樣提示低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RS﹤11分)患者可豁免化療且預(yù)后較好(9年無進(jìn)展生存率達(dá)84%±1.3%)，而高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者從化療中獲益更多。此外，正在進(jìn)行中的RxPONDER試驗(yàn)結(jié)果也支持RS≤25分的淋巴結(jié)陽性、非絕經(jīng)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者有更高的化療獲益，而RS≤25分的已絕經(jīng)患者，即使存在1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)也可豁免輔助化療，考慮單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療[8]。需要注意的是，Oncotype DX(21基因)檢測對(duì)于輔助放療方案的選擇并未區(qū)分患者是否絕經(jīng)，中～高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(RS≥18分)患者較低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組(RS﹤18分)患者的10年局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高2.36倍(P=0.04)，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者可在一定程度上免于術(shù)后輔助放療[9]。

由于患者淋巴結(jié)狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)對(duì)于化療和內(nèi)分泌治療評(píng)估均有影響，因此在進(jìn)行Oncotype DX(21基因)檢測評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需要考慮淋巴結(jié)狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)兩個(gè)因素。NCCN指南根據(jù)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，綜合患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和絕經(jīng)狀態(tài)等，對(duì)其Cut-off值進(jìn)行進(jìn)一步分層，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者即使存在臨床高危因素，在治療策略選擇上也不推薦進(jìn)行輔助化療，而高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療有更高的獲益，RS在16～25分之間的非絕經(jīng)乳腺癌患者不能排除加用化療的微小獲益，是否由化療誘導(dǎo)的卵巢抑制作用所致目前尚不清楚。因此，仍然要考慮輔助化療的必要性。2022版ASCO指南更新[3]指出，綜合患者是否絕經(jīng)及臨床/基因風(fēng)險(xiǎn)做出以下推薦：Oncotype DX(21基因)檢測可以指導(dǎo)早期ER陽性和HER-2陰性乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療和化療，已絕經(jīng)且有1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)和RS≥26分患者，推薦化療+內(nèi)分泌治療(表2)。

表2 ASCO指南更新關(guān)于Oncotype DX(21基因)檢測推薦

2.2 MammaPrint(70基因)檢測MammaPrint(70基因)檢測是預(yù)測乳腺癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的診斷工具，通過微陣列分析與乳腺癌關(guān)鍵特征相關(guān)的70個(gè)基因的表達(dá)水平，將乳腺癌患者分為低和高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群。前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)MINDACT研究[10]表明MammaPrint(70基因)檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者預(yù)后：低基因風(fēng)險(xiǎn)/高臨床風(fēng)險(xiǎn)患者5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率為94.7%(95%CI=92.5%～96.2%)，在輔助內(nèi)分泌治療下，無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，均有良好的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率；該組患者接受化療與未化療獲益差異較小(92%vs89.4%)，提示低基因風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮豁免化療，同時(shí)在接受化療的患者中，年齡<50歲的患者獲益更大。

MammaPrint(70基因)檢測中未包含ER、PR、Ki-67及HER-2的表達(dá)水平，對(duì)患者的淋巴結(jié)狀態(tài)也未進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)，結(jié)果僅為高和低兩類基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，低風(fēng)險(xiǎn)患者即使存在高危臨床風(fēng)險(xiǎn)，也可以考慮豁免化療，且預(yù)后較好。Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)的一致性較高，對(duì)于有1～3枚陽性淋巴結(jié)或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床高風(fēng)險(xiǎn)的ER陽性/HER-2陰性乳腺癌患者，MammaPrint(70基因)是準(zhǔn)確的預(yù)測工具。因此，2022版ASCO指南更新[3]中對(duì)MammaPrint(70基因)檢測的基因風(fēng)險(xiǎn)做出以下推薦，年齡>50歲且高臨床風(fēng)險(xiǎn)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者，MammaPrint(70基因)檢測指導(dǎo)治療的證據(jù)強(qiáng)，低臨床風(fēng)險(xiǎn)者中MammaPrint(70基因)檢測指導(dǎo)臨床治療證據(jù)不足(表3)。

表3 ASCO指南更新關(guān)于MammaPrint(70基因)檢測推薦

2.3 Prosigna(50基因)檢測Prosigna(50基因)檢測最初用于乳腺癌分型，后發(fā)展用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，合計(jì)納入50個(gè)檢測基因和8個(gè)內(nèi)參基因的RNA表達(dá)水平進(jìn)行分析。進(jìn)一步將Prosigna(50基因)檢測判定的乳腺癌分子分型(Luminal A、Luminal B、基底樣型和HER-2陽性型)、腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)均納入并進(jìn)行綜合計(jì)算和評(píng)分(0～100分)，評(píng)分與10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率相關(guān)。ABCSG-8臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用Prosigna(50基因)評(píng)估已絕經(jīng)且伴1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)乳腺癌患者的預(yù)后，Luminal A型患者10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低于Luminal B型患者，低風(fēng)險(xiǎn)組患者10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著低于高風(fēng)險(xiǎn)組，說明低風(fēng)險(xiǎn)組可以豁免化療且預(yù)后良好[11]。Prosigna(50基因)檢測也可以預(yù)測已絕經(jīng)且HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，低風(fēng)險(xiǎn)者可以考慮豁免化療。

因此，Prosigna(50基因)檢測主要用于評(píng)估已絕經(jīng)且HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者在輔助化療和內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，與其他多基因檢測不同的是Prosigna(50基因)檢測增加了乳腺癌分子分型的信息，可以根據(jù)不同的分子分型指導(dǎo)患者的治療策略，并且低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者無論是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后均良好。2022版ASCO指南更新[3]中認(rèn)為已絕經(jīng)且淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者可使用Prosigna(50基因)檢測來指導(dǎo)輔助全身化療方案制定(表4)。

2.4 EndoPredict(12基因)檢測EndoPredict(12基因)運(yùn)用RT-PCR法分析12個(gè)基因(8個(gè)腫瘤相關(guān)基因，4個(gè)內(nèi)參基因)表達(dá)水平，對(duì)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測，被2018版NCCN指南作為2A類推薦。根據(jù)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)水平同時(shí)考慮腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)，若EP(EPclin)評(píng)分為低風(fēng)險(xiǎn)，可考慮免除輔助化療，僅行內(nèi)分泌治療。已絕經(jīng)且ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者的EndoPredict(12基因)和Oncotype DX(21基因)檢測對(duì)比分析顯示，EndoPredict(12基因)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為5.8%，而Oncotype DX(21基因)中的低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為10.1%[12]。但是EndoPredict(12基因)檢測的相關(guān)研究和推薦均適用于已絕經(jīng)患者，因此2022版ASCO指南更新[3]中認(rèn)為已絕經(jīng)且淋巴結(jié)陰性或1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)的HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者可使用EndoPredict(12基因)檢測來指導(dǎo)化療和內(nèi)分泌治療決策(表4)。

表4 ASCO指南更新關(guān)于Prosigna(50基因)、EndoPredict(12基因)檢測推薦

2.5 乳腺癌指數(shù)乳腺癌指數(shù)是基于HR陽性、淋巴結(jié)陰性、已絕經(jīng)早期乳腺癌患者開發(fā)，利用RT-PCR技術(shù)測定11個(gè)基因(7個(gè)內(nèi)參基因和4個(gè)腫瘤相關(guān)基因)的表達(dá)水平，結(jié)合分子等級(jí)指數(shù)(molecular grade index, MGI)和HOXB13與IL17BR兩個(gè)基因的表達(dá)比例進(jìn)行評(píng)分。乳腺癌指數(shù)主要針對(duì)HR陽性/HER-2陰性、區(qū)域淋巴結(jié)陰性或1～3個(gè)陽性淋巴結(jié)乳腺癌患者的輔助治療方案的制定，也可以預(yù)測單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。高乳腺癌指數(shù)的HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者無論其臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估如何，均有較高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮延長內(nèi)分泌治療，且在納入583例HR陽性乳腺癌患者的Trans-aTTOM研究證明高乳腺癌指數(shù)患者延長內(nèi)分泌治療有更高的獲益[13]。乳腺癌指數(shù)被認(rèn)為是目前唯一能預(yù)測延長內(nèi)分泌治療的標(biāo)志物，但目前尚無確切推薦乳腺癌指數(shù)可以指導(dǎo)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌進(jìn)行術(shù)后輔助放、化療的選擇。2022版ASCO指南更新[3]認(rèn)為ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者可以使用乳腺癌指數(shù)檢測來指導(dǎo)內(nèi)分泌治療決策(表5)。

表5 ASCO指南更新關(guān)于乳腺癌指數(shù)檢測推薦

3 乳腺癌RecurIndex(28基因)檢測

RecurIndex(28基因)檢測是我國自主研發(fā)，目前唯一一個(gè)基于亞洲人群樣本可用于臨床的多基因檢測工具。RecurIndex(28基因)檢測主要針對(duì)HR陽性早期乳腺癌患者，根據(jù)18個(gè)腫瘤相關(guān)基因和10個(gè)內(nèi)參基因的表達(dá)水平，結(jié)合患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級(jí)、有無脈管癌栓等臨床指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，為評(píng)估HR陽性早期乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及是否進(jìn)行輔助放、化療提供參考依據(jù)。2022版CSCO乳腺癌診療指南[4]首次在多基因表達(dá)譜檢測中新增RecurIndex(28基因)檢測，為HR陽性患者是否需要術(shù)后輔助放、化療的判斷方面提供依據(jù)。

RecurIndex(28基因)檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)輔助化療是否獲益進(jìn)行指導(dǎo)。2020年Huang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，RecurIndex(28基因)檢測可以準(zhǔn)確預(yù)測不同分子亞型Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)組10年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)低于低風(fēng)險(xiǎn)組(P<0.000 1)，且高風(fēng)險(xiǎn)組存在更高的化療獲益，因此推薦高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者進(jìn)行輔助化療。除可以預(yù)測輔助化療獲益及患者生存外，RecurIndex(28基因)檢測還可以篩選出具有術(shù)后輔助放療獲益的人群。有納入N1～2期乳腺癌長達(dá)10年的隨訪研究證明[15]：RecurIndex(28基因)檢測高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者接受術(shù)后放療會(huì)有效降低復(fù)發(fā)率，而低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者則不能從放療中獲益。雖然在國外眾多指南共識(shí)中均未明確對(duì)RecurIndex(28基因)檢測進(jìn)行推薦，但是一項(xiàng)RecurIndex(28基因)與Oncotype DX(21基因)檢測的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，兩者一致性較高。

4 其他生物學(xué)標(biāo)志物——Ki-67與IHC4

除多基因檢測外，也有一些分子標(biāo)志物可以指導(dǎo)乳腺癌治療策略選擇及預(yù)測預(yù)后，包括Ki-67、IHC4等。其中Ki-67可以應(yīng)用在預(yù)測早期乳腺癌的預(yù)后、評(píng)估患者是否存在化療或內(nèi)分泌治療獲益等方面，Ki-67聯(lián)合其他指標(biāo)或免疫組化評(píng)分(IHC4)，可輔助無法進(jìn)行多基因檢測的已絕經(jīng)患者制定治療方案。2021年國際Ki-67乳腺癌工作組(IKWG)[16]指南指出，Ki-67作為乳腺癌預(yù)后標(biāo)志物可以在ER陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者中輔助區(qū)分化療獲益人群，Ki-67僅在增殖指數(shù)≤5%或≥30%時(shí)判讀的一致性較高，即Ki-67增殖指數(shù)≤5%時(shí)可豁免化療，Ki-67增殖指數(shù)≥30%時(shí)推薦進(jìn)行化療。CACA乳腺癌診治規(guī)范和指南[5]認(rèn)為Ki-67是乳腺癌的獨(dú)立復(fù)發(fā)因素，但單一Ki-67不能區(qū)分高危Luminal型患者；目前尚無法通過單一Ki-67指標(biāo)判定是否需要化療，但Ki-67增殖指數(shù)越高，化療的指示性越強(qiáng)。Ki-67是重要的預(yù)測預(yù)后指標(biāo)，但其判讀的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性存在一定的挑戰(zhàn)，可以運(yùn)用人工智能相關(guān)輔助工具，提高判讀的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

IHC4評(píng)分是基于TransATAC試驗(yàn)的回顧性分析，根據(jù)ER、PR、HER-2和Ki-67表達(dá)情況，通過臨床治療評(píng)分進(jìn)一步細(xì)化而建立的預(yù)后模型。與Oncotype DX(21基因)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行對(duì)比分析，表明IHC4可以提供早期乳腺癌的預(yù)后信息，協(xié)助乳腺癌輔助化療方案的制定[17]。Sheri等[18]探討IHC4評(píng)分預(yù)測ER陽性早期乳腺癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，與單獨(dú)使用Ki-67預(yù)測獲益程度進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)IHC4對(duì)ER陽性早期乳腺癌新輔助化療后的病理完全緩解率有較強(qiáng)的預(yù)測作用，Ki-67表達(dá)水平是IHC4中重要的組成部分，但其單獨(dú)預(yù)測能力不如IHC4。2020年最新研究同樣表明，IHC4評(píng)分可以更精準(zhǔn)篩選化療獲益人群，有效區(qū)分乳腺癌化療低獲益人群(32%vs64%)，從而避免過度治療。

2022版ASCO指南更新[3]中指出已絕經(jīng)早期乳腺癌患者在多基因檢測未能完成時(shí)，Ki-67/IHC4結(jié)合其他臨床和病理參數(shù)可以用來指導(dǎo)輔助內(nèi)分泌和化療的決策(表6)。

表6 ASCO指南更新關(guān)于Ki-67及IHC4檢測推薦

5 多基因檢測在導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)中的預(yù)測作用

目前，DCIS治療主要是手術(shù)切除，術(shù)后為降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可考慮進(jìn)行輔助放療，但DCIS的異質(zhì)性強(qiáng)，僅憑傳統(tǒng)病理評(píng)估并不能有效決定輔助治療策略和準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后。

Oncotype DX DCIS是2013年基于12基因建立的DCIS多基因檢測評(píng)分系統(tǒng)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可以判斷患者是否需要進(jìn)行術(shù)后輔助放、化療或內(nèi)分泌治療，防止過度治療。ECOGE5194和Ontario DCIS cohort兩個(gè)相關(guān)臨床研究均證明對(duì)保乳術(shù)后患者進(jìn)行Oncotype DX DCIS檢測，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RS≥55分)患者的局部復(fù)發(fā)率與低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RS﹤39分)患者相比明顯升高，且高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者存在更高的放療獲益[19-20]。DCISionRT評(píng)分則是通過綜合分析臨床病理因素和分子表達(dá)水平評(píng)估保乳術(shù)后DCIS患者是否存在放療獲益，并預(yù)測保乳術(shù)后DCIS預(yù)后的多基因檢測方法。在0～10分的綜合評(píng)分中，分?jǐn)?shù)越高，同側(cè)DCIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大。一項(xiàng)回顧性研究表明，與低風(fēng)險(xiǎn)患者相比，高風(fēng)險(xiǎn)患者的10年總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)至少高出2倍[21]。DCIS術(shù)后輔助治療策略的選擇及相關(guān)預(yù)后的判斷對(duì)臨床實(shí)施精準(zhǔn)診療十分重要，因此DCIS的多基因檢測具有較強(qiáng)的臨床意義，但是由于DCIS的診斷有難度且常伴浸潤癌的發(fā)生，相關(guān)報(bào)道較少。因此，DCIS的多基因檢測仍然需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

6 多基因檢測在靶向治療及新輔助治療中的預(yù)測作用

6.1 多基因檢測在HER-2陽性乳腺癌療效預(yù)測中的作用多基因檢測能否幫助HER-2陽性乳腺癌患者獲得更高的藥物治療獲益、評(píng)估患者預(yù)后一直存在爭議。TAILORx臨床試驗(yàn)中納入的病例均為HER-2陰性乳腺癌患者，MINDACT試驗(yàn)中僅納入少量HER-2陽性患者且未進(jìn)行單獨(dú)分析，因此對(duì)于HER-2陽性早期乳腺癌患者，Oncotype DX(21基因)和MammaPrint(70基因)檢測不推薦用于指導(dǎo)靶向治療[5]。同樣沒有足夠證據(jù)表明,Prosigna(50基因)、EndoPredict(12基因)及乳腺癌指數(shù)檢測對(duì)于HER-2靶向治療有指導(dǎo)意義。因此，2022版ASCO指南中不建議將這些檢測用于HER-2陽性乳腺癌患者的治療指導(dǎo)。

6.2 多基因檢測在新輔助治療療效中的預(yù)測作用多基因檢測可以預(yù)測HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療的療效，但HR陽性/HER-2陰性的早期乳腺癌能否從新輔助治療中獲益的相關(guān)研究尚不充分。TransNEOS臨床試驗(yàn)[22]入組295例HR陽性/HER-2陰性、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的已絕經(jīng)乳腺癌患者，進(jìn)行Oncotype DX(21基因)檢測以預(yù)測患者使用新輔助內(nèi)分泌治療療效，結(jié)果證明低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(RS﹤18分)患者從新輔助內(nèi)分泌治療中獲益更多。在Sella等[23]回顧性分析發(fā)現(xiàn)HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌中Oncotype DX(21基因)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與新輔助化療的高病理完全緩解率相關(guān)，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者新輔助化療效果差。除Oncotype DX(21基因)檢測外，EndoPredict(12基因)檢測也在HR陽性/HER-2陰性早期乳腺癌患者新輔助治療中進(jìn)行探討，結(jié)果顯示EndoPredict(12基因)高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者有更好的化療反應(yīng)，而低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者則更有可能獲益于新輔助內(nèi)分泌治療，并且EndoPredict(12基因)檢測預(yù)測新輔助治療療效優(yōu)于Oncotype DX(21基因)檢測。因此，多基因檢測在一定程度上可以預(yù)測新輔助治療效果，但仍然需要更多的前瞻性研究的證實(shí)及探討。

現(xiàn)有的多基因檢測臨床試驗(yàn)多納入西方人群進(jìn)行驗(yàn)證研究，雖然2022年CSCO乳腺癌診療指南[4]根據(jù)亞洲人群數(shù)據(jù)對(duì)中國乳腺癌治療的價(jià)值及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更新后首次納入RecurIndex(28基因)檢測，但目前仍缺乏充足的大樣本、前瞻性亞洲人群的相關(guān)研究與數(shù)據(jù)，用以指導(dǎo)乳腺癌臨床診療策略的選擇與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測。另外，在相關(guān)算法、Cut-off值的確定等方面也存在部分空白，各項(xiàng)多基因檢測結(jié)果之間也并不完全一致，由于存在以上諸多不足，多基因檢測在臨床指導(dǎo)療效時(shí)需進(jìn)行綜合考慮和客觀評(píng)價(jià)。不同多基因檢測平臺(tái)的臨床試驗(yàn)中研究人群的納入有各自的入組標(biāo)準(zhǔn)，尚沒有一個(gè)多基因檢測平臺(tái)可以滿足所有乳腺癌人群的檢測需要，因此臨床實(shí)際工作進(jìn)行多基因檢測平臺(tái)的選擇時(shí)，需考慮待檢測人群相應(yīng)的檢測適用條件。在精準(zhǔn)醫(yī)療和當(dāng)代綜合治療的模式下，結(jié)合基因工具的檢測結(jié)果及臨床病理特征共同分析和制定臨床決策將成為大勢所趨。多基因檢測雖然經(jīng)過大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證研究，但各項(xiàng)基因檢測并非盡善盡美，仍然不能完全取代診斷病理的地位和價(jià)值，將多基因檢測成熟的轉(zhuǎn)化到臨床仍然需要更多研究的支持。