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    SMARCA4缺失型子宮未分化肉瘤的臨床病理及免疫微環(huán)境檢測的研究進展

    2022-11-24 08:02:38樊蕊蕊
    臨床與實驗病理學(xué)雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:檢測

    樊蕊蕊,高 杰

    子宮肉瘤是一種罕見的子宮惡性腫瘤,其發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1]。SMARCA4缺失型未分化子宮肉瘤(SMARCA4-deficient undifferentiated uterine sarcoma, SDUS)于2018年由Kolin等首次發(fā)現(xiàn)并命名,其主要是由于SMARCA4基因缺失突變引發(fā)[2]。目前國外報道的SDUS病例不足30例,國內(nèi)尚未見相關(guān)報道,SDUS患者平均發(fā)病年齡僅36歲,其具有高度侵襲性,對放、化療均不敏感,中位生存期僅為9個月,目前尚無有效的治療方案,預(yù)后差[3]。本文主要從SDUS的定義及檢測SMARCA4基因的重要性、SDUS的臨床病理特征、SDUS的治療及預(yù)后及免疫微環(huán)境的研究進展等方面進行闡述,以提高SDUS的診斷準確率,為將來對SDUS患者進行免疫治療提供理論基礎(chǔ)。

    1 SDUS的定義及檢測SMARCA4的重要性

    Kolin等[2]首次發(fā)現(xiàn)一種由SMARCA4基因缺失引發(fā)的高度侵襲性子宮肉瘤,將其命名為SMARCA4缺失型未分化子宮肉瘤。

    SMARCA4參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷修復(fù)和有絲分裂等多種細胞過程,還可利用ATP水解產(chǎn)生的能量來動員核小體并重塑染色質(zhì),其引起的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控改變可能在驅(qū)動SDUS發(fā)生中起最核心的作用[4]。BRG1蛋白由SMARCA4編碼,SMARCA4缺失突變可導(dǎo)致該蛋白功能喪失[4],BRG1蛋白也是惡性腫瘤中最常見的突變?nèi)旧|(zhì)重塑ATP酶,其缺失與腫瘤預(yù)后不良相關(guān),可發(fā)生于肺腺癌[5-7]、淋巴瘤[8]和髓母細胞瘤[9]等腫瘤中。有研究已經(jīng)證實卵巢高血鈣型小細胞癌(small cell carcinoma of the ovary, hypercalcaemic type, SCCOHT)、SDUS、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、惡性橫紋肌樣腫瘤均可有SMARCA4的種系突變[10-11]。SMARCA4基因檢測對這類腫瘤后續(xù)能夠進行靶向或免疫治療具有重要意義。

    2 SDUS的臨床病理特征

    2.1 病理特征SDUS常伴有壞死,伴淋巴管、血管浸潤,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處擴散;腫瘤內(nèi)常有正常子宮內(nèi)膜腺體殘存;腫瘤細胞常呈中等~大的上皮樣形態(tài),部分可呈橫紋肌細胞樣形態(tài);主要驅(qū)動基因只有SMARCA4缺失突變[12]。眼觀:子宮彌漫增大,質(zhì)硬,可見塊狀質(zhì)脆實性病變,與正常肌層界限不清,部分呈魚肉樣,切面灰白、灰紅色。鏡檢:腫瘤細胞彌漫分布,實性片狀或腺泡狀生長,可見大片壞死,部分區(qū)域細胞失黏附,存在正常子宮內(nèi)膜腺體。腫瘤細胞呈上皮樣,胞質(zhì)嗜酸性,部分細胞胞質(zhì)偏位,呈橫紋肌樣,核圓形或卵圓形,核仁明顯。

    2.2 免疫表型SDUS的Ki-67增殖指數(shù)一般高于50%;BRG1蛋白是SMARCA4的表達產(chǎn)物,在正常子宮組織、子宮內(nèi)膜癌及子宮間質(zhì)肉瘤中均陽性,在SDUS中陰性[7]。INI1在橫紋肌樣瘤中表達缺失,而在SDUS中陽性[7]。

    SDUS常缺失以下幾類蛋白:(1)上皮標志物,如:CK(AE1/AE3)、EMA;(2)子宮內(nèi)膜間質(zhì)標志物,如CD10;(3)肌源性標志物,如:SMA、desmin、MyoD1;(4)性索-間質(zhì)標志物,如α-inhibin、Calretinin;(5)神經(jīng)內(nèi)分泌標志物,如Syn;(6)淋巴造血系統(tǒng)標志物,如CD20;(7)血管標志物,如CD34。

    2.3 分子學(xué)特征二代測序(next generation sequencing, NGS)技術(shù)可對全人類基因進行大規(guī)模的平行測序,該技術(shù)從根本上解決了單基因遺傳病因異質(zhì)性、基因多和表型復(fù)雜造成診斷難的實際問題。診斷SDUS最常采用的是NGS-目標疾病類捕獲方案,理由闡述如下:(1)該方案檢測基因數(shù)目少,檢測成本相對低,數(shù)據(jù)分析速度快,檢測周期短;(2)該方案在蛋白編碼區(qū)能達到一定的測序深度及覆蓋度,準確率較高[13]。SDUS樣品中可檢測到SMARCA4剪接突變,同時伴有SMARCA4移框突變,這兩種突變均屬于缺失突變,可導(dǎo)致BRG1蛋白功能缺失[4]。

    2.4 SDUS的鑒別診斷由于SDUS的罕見性及特殊性,早期確診對患者預(yù)后具有重要意義,需與以下幾種腫瘤相鑒別。

    2.4.1上皮樣子宮平滑肌肉瘤 鏡下見平滑肌肉瘤表現(xiàn)出明顯的核多形性,但SDUS細胞具有更一致的異型性。免疫組化標記該腫瘤表達SMA,而SDUS不表達,且通過檢測BRG1的缺失可有效排除子宮平滑肌肉瘤[14]。在分子水平上,平滑肌肉瘤無SMARCA4缺失突變。

    2.4.2子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 鏡下見該腫瘤細胞通常無上皮樣或橫紋肌細胞樣形態(tài)。免疫組化標記該腫瘤CD10彌漫強表達及BRG1表達,高級別間質(zhì)肉瘤表達Cyclin D1,SDUS不表達Cyclin D1、BRG1,CD10局灶弱表達/不表達。分子水平上,該腫瘤無SMARCA4缺失突變。

    2.4.3未分化子宮內(nèi)膜癌 SDUS的平均發(fā)病年齡比未分化子宮內(nèi)膜癌患者年輕[15]。SDUS常存在于正常子宮內(nèi)膜腺體,以SMARCA4缺失突變?yōu)樘卣?,BRG1及上皮性標志物均缺失,其微衛(wèi)星檢測較穩(wěn)定[16],這些均與未分化子宮內(nèi)膜癌不同。

    2.4.4SCCOHT SDUS由片狀異型上皮樣細胞組成,局部呈橫紋肌樣形態(tài),有時與SCCOHT的“大細胞”變體型難以區(qū)分。因此,需從以下幾方面鑒別:(1)SDUS通常發(fā)生于子宮內(nèi),常存在于正常子宮內(nèi)膜腺體,WT-1及神經(jīng)內(nèi)分泌標志物常陰性;(2)SCCOHT通常發(fā)生于附件,表現(xiàn)為單側(cè)、單個、巨大的腫塊(平均直徑約15 cm),腫瘤內(nèi)無正常子宮內(nèi)膜腺體,神經(jīng)內(nèi)分泌標志物常陽性;(3)SDUS常表現(xiàn)為子宮腫塊或陰道出血,而SCCOHT最常見的表現(xiàn)是腹痛或腹部腫塊,較少出現(xiàn)子宮腫塊或陰道出血[17]。

    3 SDUS的治療及預(yù)后

    SDUS具有高度侵襲性,全腹式子宮切除術(shù)伴或不伴雙側(cè)輸卵管及卵巢切除術(shù)是子宮肉瘤的外科治療標準[18]。絕經(jīng)前患者可考慮保留卵巢,并根據(jù)臨床情況和術(shù)中情況進行個體化治療[19],最新研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量和多藥化療、外科手術(shù)、放療及自體干細胞移植等聯(lián)合治療可提高患者總生存率[20],但患者預(yù)后仍較差,目前仍缺乏有效的治療手段。

    有關(guān)免疫治療的研究日漸增多,其中就包括抗PD-1和PD-L1等新型藥物的阻斷治療。最新研究發(fā)現(xiàn),SCCOHT經(jīng)抗PD-L1免疫治療后應(yīng)答率及療效均良好,這一研究強調(diào)了免疫原性與低突變負荷的不一致性,還指出SCCOHT對免疫治療的良好應(yīng)答與SMARCA4缺失的這類腫瘤具有高免疫原性有關(guān)[17,21-22]。SDUS與SCCOHT均是以SMARCA4為單一驅(qū)動基因,病理形態(tài)相似且均是低突變負荷腫瘤,作者前期診斷過1例SDUS,經(jīng)免疫微環(huán)境檢測亦發(fā)現(xiàn)SDUS低突變負荷與免疫原性的不一致性。因此,作者從這一角度出發(fā),探討免疫微環(huán)境的研究進展及必要性,為將來對SDUS患者進行免疫治療提供理論依據(jù)。

    4 免疫微環(huán)境檢測在腫瘤治療中的研究進展

    近10年來,隨著免疫檢查點抑制劑的研究日漸增多,發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的相互作用是一個動態(tài)的復(fù)雜過程。由于免疫微環(huán)境在不同類型腫瘤中存在較大差異,因此多種免疫生物標志物:包括浸潤到腫瘤中的免疫細胞(CD3/CD8)、PD-L1表達、基因表達分析、錯配修復(fù)缺陷和腫瘤突變負荷等均需要檢查[23],其中有關(guān)PD-L1的研究最多,PD-L1與其受體PD-1相互作用,引起腫瘤中浸潤性免疫細胞的免疫抑制,阻斷這些相互作用的免疫療法正在為惡性腫瘤的治療提供新途徑[24]。有文獻指出,PD-L1在腫瘤細胞或宿主免疫細胞中的表達可導(dǎo)致腫瘤逃避免疫控制,表明腫瘤微環(huán)境中PD-L1的表達可能是預(yù)測免疫治療反應(yīng)更準確的生物標志物[25],但也有研究發(fā)現(xiàn),PD-L1在某些肉瘤中的陽性率是變化的,并且可能呈克隆依賴性[26-27]。

    SCCOHT與SDUS無論是在分子改變還是病理形態(tài)上均具有極高的相似性,且均是低突變負荷腫瘤。有研究發(fā)現(xiàn),SCCOHT對抗PD-1免疫治療反應(yīng)良好,這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了低突變負荷與高免疫原性之間的不一致性,還指出該結(jié)果可能與SMARCA4缺失腫瘤具有高免疫原性有關(guān)[21-22]。無獨有偶,還有研究檢測SMARCA4密切相關(guān)的SWI/SNF蛋白家族成員PBRM1的缺失與腎細胞癌抗PD-1免疫檢查點治療的敏感性之間的關(guān)聯(lián),發(fā)現(xiàn)腎細胞癌是另一種低突變負荷的腫瘤,但卻有顯著的免疫原性[28]。以上種種證據(jù)均表明:檢測腫瘤免疫微環(huán)境在臨床治療中具有必要性。

    5 結(jié)語

    全球范圍內(nèi)SDUS報道不足30例,國內(nèi)尚未見相關(guān)文獻報道,病理醫(yī)師準確診斷SDUS仍具有挑戰(zhàn)性。本文詳細闡述了SDUS的臨床病理特征、分子改變意義、治療及預(yù)后以及免疫微環(huán)境在腫瘤治療中的研究進展,旨在提高其診斷的準確率。作者前期已明確診斷1例SDUS,通過定量多重免疫熒光、免疫組化等技術(shù)分析了SDUS的免疫微環(huán)境:免疫組化法檢測出部分浸潤到SDUS中的免疫細胞,免疫熒光檢測出部分表達PD-1及PD-L1的細胞。有文獻指出PD-L1在肉瘤中的表達普遍較低[29],這一檢測結(jié)果具有一定的提示意義。因此,我們需要準確診斷出更多的SDUS病例并進行免疫微環(huán)境檢測,有望為SDUS患者提供新的治療途徑,改善預(yù)后。

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