山葡健脾顆粒治療兒童功能性消化不良的隨機對照多中心臨床研究

李檳曦，王雪峰，譚春迎，孟斌，張秀英，王雅文，李卓

功能性消化不良是指因胃及十二指腸功能紊亂引發(fā)的早飽、反酸、惡心嘔吐、上腹不適、上腹疼痛等胃腸道癥狀，屬于一種小兒常見的消化系統(tǒng)疾病[1]。研究結(jié)果顯示，我國目前有10%～20%兒童功能性消化不良的發(fā)生率，呈逐年上升趨勢[2]。雖然該疾病不會危及生命安全，但不及時干預可導致兒童食欲降低、生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、精神不振、情緒低落、免疫力低下，進而可能對兒童的身心健康造成影響，對其生活質(zhì)量造成很大影響，現(xiàn)已發(fā)展成為一個全球性的公共衛(wèi)生問題[3-4]。

目前西醫(yī)治療主要以改善胃腸動力、增強胃黏膜保護能力、抑制胃酸分泌、改善兒童胃腸道環(huán)境與功能為主要手段[5-6]。中醫(yī)認為，胃部為該疾病的病位所在，脾胃虛弱導致運化失利，食物積滯于體內(nèi)，主要病機為氣機升降失常、脾虛積滯[7]。為提高兒童功能性消化不良治療效果，本研究采用山葡健脾顆粒治療，采取多中心、隨機、平行對照臨床研究，對山葡健脾顆粒治療兒童功能性消化不良進行臨床療效評價。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2022年2～7月遼寧中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、遼寧省婦幼保健院、本溪滿洲自治縣中醫(yī)院收治功能性消化不良患兒120例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組各60例。觀察組中男28例，女32例；年齡2～13歲，平均(5.13±2.48)歲；病程1～36個月，平均(9.37±14.36)個月。對照組中男31例，女29例；年齡2～13歲，平均(5.23±2.55)歲；病程2～48個月，平均(11.39±15.58)個月。兩組患兒性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《羅馬Ⅳ：功能性胃腸病/腸-腦互動異常》[8]中關(guān)于功能性消化不良的診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照脾虛食滯證辨證標準[7]。主癥：脘腹痞悶或脹痛，食少納呆。次癥：面色少華，形體偏瘦，肢倦乏力，大便溏薄夾有不消化食物，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈緩無力。

1.3 納入標準 (1)符合兒童功能性消化不良的中西醫(yī)診斷標準；(2)年齡2～13歲；(3)近7 d內(nèi)未使用過其他改善胃腸功能及其他改善癥狀藥物；(4)知情同意過程符合規(guī)定，法定監(jiān)護人或與受試兒童(≥10歲)共同簽署知情同意書，且本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會審核。

1.4 排除標準 (1)仍存在其他系統(tǒng)疾??；(2)腹部畏寒，易腹瀉；(3)近半年曾參加其他藥物臨床；(4)胃腸道手術(shù)史；(5)對試用藥物過敏；(6)醫(yī)生判斷易失訪。

1.5 脫落標準 (1)根據(jù)醫(yī)生判斷應停止試驗；(2)試驗過程中，患兒出現(xiàn)中、重型腹瀉，輕型腹瀉持續(xù)3 d及以上，或出現(xiàn)過敏反應或嚴重不良事件；(3)受試者依從性差；(4)受試者自主更換藥物；(5)試驗過程中發(fā)現(xiàn)排除標準者；(6)患者及其監(jiān)護人無論何種原因不能繼續(xù)進行臨床試驗而失訪者。

1.6 治療方案 觀察組予以口服山葡健脾顆粒(遼寧朝花藥業(yè)有限公司，規(guī)格：每袋10 g)，3～5歲每次半袋，6～13歲每次1袋，每日1次用溫水沖服。對照組予以口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司，規(guī)格：每粒0.21 g)，3～5歲每次1粒，6～13歲每次2粒，每日2次用溫水送服。療程2周。

1.7 觀察指標 2周療程結(jié)束后記錄，(1)兩組功能性消化不良癥狀積分綜合總有效率；(2)兩組中醫(yī)證候療效(總有效率)；(3)兩組功能性消化不良單項癥狀療效；(4)兩組不良反應發(fā)生率。

1.8 積分評價標準

1.8.1 功能性消化不良癥狀積分 分別在治療前、中、后對兩組患兒行證侯積分，包括上腹不適、早飽、惡心/嘔吐、噯氣、上腹疼痛、反酸。按照癥狀頻率評分，0分表示無；1分表示偶有，每周1～3 d出現(xiàn)該癥狀；2分表示時有，每周4～6 d出現(xiàn)該癥狀；3分表示經(jīng)常，每天出現(xiàn)該癥狀。所有癥狀積分之和為總功能性消化不良癥狀積分，癥狀發(fā)生頻率與得分成正比[8]。

1.8.2 中醫(yī)證候積分 分別在治療前、中、后對兩組患兒行證候積分，主證包括食則飽脹、嘔吐酸餿。按照癥狀頻率評分，0分表示無；1分表示偶有，每周1～3 d；2分表示時有，每周4～6 d；3分表示經(jīng)常，每天都有癥狀。次證包括不思乳食、腹部脹滿、夜寐不安、面色萎黃、形體消瘦、神疲倦怠、大便溏(粘)。按照是否有癥狀評分，0分表示無；1分表示有。主、次證積分之和為總證候積分，癥狀的頻率和有無與得分成正比[7]。

1.9 療效判定標準

1.9.1 功能性消化不良單項癥狀療效 積分減少情況為依據(jù)，(1)消失：癥狀消失，積分降至0分；(2)有效：癥狀有所改善，積分降低1～2等級；(3)無效：癥狀無明顯改善或加重，積分未減少或有所增加[8]。功能性消化不良單項癥狀有效率=(消失+有效)/單癥狀總頻次×100%。

1.9.2 中醫(yī)證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》制定[9]。采用計算療效指數(shù)(n)=(治療首總積分-治療中(后)總積分)/治療首總積分×100%。依據(jù)中醫(yī)證候積分減少率，(1)臨床痊愈：中醫(yī)證候總評分減少率≥95%；(2)顯效：中醫(yī)證候總評分減少率70%～<95%；(3)有效：中醫(yī)證候總評分減少率30%～<70%；(4)無效:中醫(yī)證候總評分減少率<30%?？傆行?(臨床治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 功能性消化不良癥狀綜合療效比較 由于部分患者自主更換藥物失訪脫落4例，其中觀察組脫落1例，對照組脫落3例，最終116例錄入研究。治療2周后，兩組功能性消化不良癥狀綜合總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.408，P=0.523)；兩組總有效率率差(觀察組-對照組)及其95%CI為3.87%(-5.17%，10.73%)，觀察組非劣于對照組，見表1。

表1 兩組功能性消化不良癥狀綜合總有效率比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候療效比較 治療后，兩組中醫(yī)證候均得到改善，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.271，P=0.965)，見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較[n(%)]

2.3 功能性消化不良單項癥狀療效比較 治療2周后，上腹不適、早飽、惡心/嘔吐、噯氣、上腹疼痛、反酸癥狀等級療效的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.039，0.458，0.173，0.253，0.071，0.941，P>0.05)，見表3。

表3 兩組功能性消化不良單項癥狀療效比較[n(%)]

2.4 不良事件/反應分析 治療期間共出現(xiàn)不良反應3例，其中觀察組出現(xiàn)腹瀉1例，不良反應發(fā)生率為1.69%(1/59)，對照組出現(xiàn)腹瀉、感冒各1例，不良反應發(fā)生率為3.51%(2/57)。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.001，P=0.976)。

3 討論

功能性消化不良作為兒科臨床多種常見的消化疾病之一。其早飽、反酸、惡心/嘔吐等消化道癥狀反復發(fā)作，但血常規(guī)及影像等理化檢查仍無法明確提示病因及發(fā)病機制，目前大多認為其機制是胃腸動力紊亂、幽門螺桿菌感染和腸道菌群紊亂等共同作用。兒童功能性消化不良若未及時干預治療，可能會導致營養(yǎng)不良、貧血及佝僂病，嚴重時影響患兒生長發(fā)育，更甚者危及生命健康安全。2022年發(fā)布的《兒童功能性消化不良中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》[7]指出，目前治療兒童功能性消化不良藥物的循證依據(jù)仍十分匱乏。由于功能性消化不良癥狀強度和性質(zhì)多變，臨床更多是依據(jù)臨床表現(xiàn)選擇促動力藥、抑酸藥等減輕癥狀，尚無應對機制的治療方法[10]。人體胃腸道內(nèi)益生菌，可在胃腸道內(nèi)形成保護作用，可阻止或殺滅病原微生物在體內(nèi)的增殖，使腸道菌群到達平衡；也在胃腸道代謝中可產(chǎn)生活性物質(zhì)(乳酸、乙酸、丙酸、過氧化氫等)，促進腸道蠕動，保護胃腸功能[11]。相關(guān)研究表明，雙歧桿菌三聯(lián)活菌對于調(diào)節(jié)胃腸道菌群，改善功能性消化不良癥狀具有很好的療效，是一種臨床常用的益生菌[12]。

中醫(yī)學根據(jù)功能性消化不良的臨床表現(xiàn)，一般將其歸于“痞滿”范疇。《明醫(yī)雜著》提出：“內(nèi)因之癥，多屬脾胃虛弱?！币騼和捌⒊２蛔恪钡纳硖攸c，功能性消化不良患兒多表現(xiàn)為脾胃虛弱相關(guān)癥狀[13-14]。此時兒童脾胃的運化能力薄弱，飲食不當時極易造成積滯?！蹲⒔鈧摗分袕娬{(diào)：“脾，坤土也。脾助胃氣消磨水谷，脾氣不轉(zhuǎn)，則胃中水谷不得消磨?！惫室鏆饨∑?，消食化積在功能性消化不良中顯得尤為重要[15]。山葡健脾顆粒包含山楂、沙棘與葡萄糖酸鋅，其中山楂有行氣消食健胃的功效，能夠助消化，在病理作用中亦可抑菌，治療脾虛夾積證患兒尤其是肉食積滯尤其有效；沙棘果可輔助并增強山楂的消食化滯功能，并且山楂與沙棘果所富含的維生素C能促進淋巴細胞增殖和活動，改善兒童免疫。同時山楂與沙棘果也可加快患兒鋅的吸收。鋅作為胃腸道菌群繁殖的重要輔酶，通過補鋅可以改善胃腸上皮細胞的酶水平及活性，促進食物的消化與吸收，改善患兒早飽癥狀；促進胃腸黏膜的再生，緩解上腹不適腹痛等癥狀[16]，促進體內(nèi)新陳代謝改善全身狀態(tài)，增強機體抗病能力。

本次研究結(jié)果顯示，兩組藥物對于功能性消化不良癥狀(早飽、反酸、惡心/嘔吐)均明顯，且試驗期間兩組均未出現(xiàn)嚴重不良反應。觀察組與對照組功能性消化不良單項癥狀療效、中醫(yī)證候療效的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義。功能性消化不良癥狀的綜合有效率，觀察組為89.83%，對照組85.96%，觀察組藥物非劣于對照組藥物。

綜上所述，觀察組療效非劣于對照組，山葡健脾顆?？捎行Ц纳苾和δ苄韵涣及Y狀，且口感好，不良反應發(fā)生率低，易于兒童接受，臨床應用較為安全。