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    公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證研究與應(yīng)用

    2022-09-27 07:20:14錢貴珍
    甘肅科技 2022年14期
    關(guān)鍵詞:計(jì)算機(jī)化冷庫(kù)制藥

    芮 麗 ,王 哲,王 劍,錢貴珍

    (1.蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司,甘肅 蘭州 730046;2.蘭州蘭生血液制品有限公司,甘肅 蘭州 730046)

    隨著電子技術(shù)快速發(fā)展,公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥企業(yè)的各輔助生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié),國(guó)內(nèi)外對(duì)制藥行業(yè)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)相關(guān)的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證提出了嚴(yán)格要求。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證是制藥行業(yè)在滿足患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性方面不可或缺的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理部分,單純的設(shè)備、工藝驗(yàn)證不再滿足現(xiàn)有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的合規(guī)管理,自2015年12月1日GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》《驗(yàn)證與確認(rèn)》的實(shí)施[1],制藥企業(yè)所涉及的GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證越來(lái)越得到企業(yè)的重視,并成為國(guó)家藥監(jiān)局重點(diǎn)審查對(duì)象[2]。文中以《良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南》(GAMP 5)為指導(dǎo),依據(jù)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》《確認(rèn)與驗(yàn)證》要求,結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn),對(duì)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證進(jìn)行深入研究及實(shí)例應(yīng)用,以期為制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)施提供參考。

    1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

    計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是由軟件、硬件(固件)、網(wǎng)絡(luò)組件和可控的功能以及人員和相關(guān)文件組成,如圖1所示。根據(jù)GAMP5,又將計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件、不可配置軟件、可配置軟件和定制應(yīng)用軟件4種類別,硬件分為標(biāo)準(zhǔn)硬件組件和定制內(nèi)置硬件組件[3]。

    圖1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

    2 公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

    公用自動(dòng)化系統(tǒng)通常是由多個(gè)單一設(shè)備構(gòu)成,包括上位機(jī)、打印機(jī)、HMI、PLC、變頻器、閥門、傳感器等儀器儀表及現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備。單個(gè)或多個(gè)自動(dòng)化系統(tǒng)以及人員、流程、文件構(gòu)成一個(gè)完整的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)一般包括:制水系統(tǒng)、空調(diào)自控系統(tǒng)、冷庫(kù)自控系統(tǒng)、生化培養(yǎng)罐系統(tǒng)、脈動(dòng)真空滅菌器系統(tǒng)等,這些公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)提供良好的基礎(chǔ)輔助,并和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián),為了確保藥品生產(chǎn)過(guò)程符合《現(xiàn)行良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(CGMP),與藥品生產(chǎn)相關(guān)的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在整個(gè)生命周期內(nèi)必須始終處于驗(yàn)證狀態(tài)并穩(wěn)定運(yùn)行[4]。目前,制藥企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證主要參照國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)GAMP5。公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的軟件通常是為具體業(yè)務(wù)或工藝流程而定制的軟件產(chǎn)品,一般被歸類為GAMP類別4,通常采用由3個(gè)階段的規(guī)范與核實(shí)組成的驗(yàn)證方法。涵蓋這3個(gè)階段所需要的文件數(shù)量要根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜性與影響來(lái)確定。可配置產(chǎn)品(類別4)的驗(yàn)證V模型,如圖2所示。

    圖2 可配置產(chǎn)品的驗(yàn)證V模型

    3 公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

    本研究以公用系統(tǒng)冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為例進(jìn)行驗(yàn)證研究與應(yīng)用分析。設(shè)計(jì)的冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)包括:遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)、溫度控制器、調(diào)制解調(diào)器、制冷機(jī)組、冷庫(kù)等。用于儲(chǔ)存原材料、半成品、成品以及實(shí)驗(yàn)用品等,系統(tǒng)通過(guò)溫度控制器控制制冷機(jī)組的運(yùn)行啟停,上傳至遠(yuǎn)程監(jiān)控平臺(tái)實(shí)現(xiàn)對(duì)冷庫(kù)溫度的控制和監(jiān)視,并生成報(bào)警記錄和事件記錄,關(guān)鍵溫度參數(shù)具有歷史趨勢(shì)查詢功能。制冷機(jī)組分別由冷風(fēng)機(jī)、壓縮機(jī)、冷凝風(fēng)機(jī)以及電磁閥等組成。圖3是典型的冷庫(kù)制冷系統(tǒng)電氣控制原理圖。

    圖3 冷庫(kù)制冷系統(tǒng)電氣控制原理圖

    3.1 驗(yàn)證范圍確認(rèn)

    GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》第四章第六條規(guī)定“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證包括應(yīng)用程序的驗(yàn)證和基礎(chǔ)架構(gòu)的確認(rèn),其范圍與程度應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)當(dāng)充分考慮計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的適用范圍和用途?!盵5]本研究通過(guò)系統(tǒng)差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證范圍與程度。

    3.1.1 差距分析

    GxP評(píng)估[6]冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為GMP關(guān)鍵,對(duì)于GMP關(guān)鍵系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證差距分析,首先通過(guò)系統(tǒng)的失效模式,分別從患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性3個(gè)方面的影響性來(lái)判定系統(tǒng)影響級(jí)別,如圖4所示。

    圖4 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)影響級(jí)別

    通過(guò)系統(tǒng)的失效模式分析,判定冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)影響因子為中,為直接影響系統(tǒng),根據(jù)系統(tǒng)影響級(jí)別在差距分析及驗(yàn)證措施中采取對(duì)應(yīng)的測(cè)試活動(dòng)。

    差距分析采用現(xiàn)行冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)目前狀態(tài)與中國(guó)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》、GAMP5的要求進(jìn)行對(duì)比,通過(guò)法規(guī)要求提取問(wèn)題進(jìn)行分析,對(duì)提出的問(wèn)題給出符合實(shí)際情況的最終結(jié)果以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)存在的潛在差距。差距分析的執(zhí)行過(guò)程如圖5所示。

    圖5 差距分析執(zhí)行過(guò)程

    基于上述分析所發(fā)現(xiàn)的差距,開展相關(guān)改進(jìn)活動(dòng)在后續(xù)的驗(yàn)證及管理程序中加以處理和彌補(bǔ),并在后續(xù)運(yùn)行階段持續(xù)進(jìn)行維護(hù),從而使系統(tǒng)持續(xù)整體合規(guī)。

    3.1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    對(duì)評(píng)估為直接影響的冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行關(guān)鍵部件和功能評(píng)估,對(duì)判定為關(guān)鍵性的部件和功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定出所有的潛在危險(xiǎn)及其對(duì)產(chǎn)品的影響。首先根據(jù)部件和功能對(duì)產(chǎn)品的影響來(lái)評(píng)估其GMP關(guān)鍵程度,部件和功能的GMP影響評(píng)估以產(chǎn)品的5個(gè)質(zhì)量參數(shù)為基礎(chǔ)(功效、特性、安全、純度、質(zhì)量),對(duì)于每一項(xiàng)會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的功能、所有提供該功能的設(shè)備、部件或儀表都?xì)w類為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。部件和功能的關(guān)鍵性評(píng)估如表1所示。

    表1 部件和功能的關(guān)鍵性評(píng)估

    對(duì)歸類為關(guān)鍵的部件和功能應(yīng)用失敗模式效果分析,對(duì)已經(jīng)識(shí)別的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)及問(wèn)題進(jìn)行分析,根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和維修歷史數(shù)據(jù)進(jìn)而確認(rèn)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性(Severity)、發(fā)生的可能性(Probability of occurrence)及可檢測(cè)性(Detection),對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入的描述,并綜合上述因素確認(rèn)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)[7]。

    根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與可接受標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系,做出是否對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)采取措施的決定,對(duì)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別高的關(guān)鍵部件和功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制,采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施后使風(fēng)險(xiǎn)處于可接受程度[8],在整個(gè)計(jì)算機(jī)化生命周期內(nèi)使系統(tǒng)處于可控狀態(tài)。

    3.2 設(shè)計(jì)功能驗(yàn)證

    計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)計(jì)功能(FS)驗(yàn)證包括軟件設(shè)計(jì)功能(SDS)確認(rèn)和硬件設(shè)計(jì)功能(HDS)確認(rèn),確認(rèn)系統(tǒng)滿足用戶需求(URS)和CGMP的要求[9]。FS的編寫參照GAMP5-遵從GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法中關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)功能規(guī)范附錄D2。冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)FS規(guī)范文件主要包含系統(tǒng)硬件、軟件結(jié)構(gòu),功能、數(shù)據(jù)、界面以及非功能屬性等。

    3.2.1 硬件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)

    冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件包括:操作員站上位機(jī)(主機(jī)、顯示器、鍵盤等)、現(xiàn)場(chǎng)溫度控制器、調(diào)制解調(diào)器、制冷機(jī)組、冷庫(kù)主體等主要部件。硬件功能確認(rèn)需要對(duì)評(píng)估為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的關(guān)鍵部件進(jìn)行規(guī)格型號(hào)、供應(yīng)商、技術(shù)參數(shù)的確認(rèn)。確認(rèn)冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)滿足最初的硬件設(shè)計(jì)要求和用戶需求以及符合相關(guān)法規(guī),并在實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中始終保持高效且符合現(xiàn)階段自動(dòng)化系統(tǒng)技術(shù)要求。冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)如圖6所示。

    圖6 冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)

    3.2.2 軟件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)

    軟件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)通常包括:軟件結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)控制功能、數(shù)據(jù)處理功能、人機(jī)界面、系統(tǒng)訪問(wèn)控制、系統(tǒng)安全,以及系統(tǒng)備份恢復(fù)等。對(duì)冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件功能進(jìn)行確認(rèn)使其滿足最初的軟件設(shè)計(jì)要求和用戶需求以及符合相關(guān)法規(guī),并符合現(xiàn)階段系統(tǒng)智能化管理。

    3.3 驗(yàn)證方案確認(rèn)

    根據(jù)中國(guó)GMP附錄(2010修訂)《確認(rèn)與驗(yàn)證》《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》的要求,通過(guò)驗(yàn)證方案對(duì)運(yùn)行階段的冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行再次確認(rèn),以符合現(xiàn)行中國(guó)GMP(2010修訂)法規(guī)要求并保證系統(tǒng)正常、可靠地運(yùn)行,以確保產(chǎn)品的存儲(chǔ)穩(wěn)定性,使冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在運(yùn)行階段始終保持驗(yàn)證狀態(tài)。

    驗(yàn)證確認(rèn)方案包含:安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)和性能確認(rèn)(PQ),具體見表2。

    表2 驗(yàn)證方案確認(rèn)內(nèi)容

    3.4 驗(yàn)證確認(rèn)及報(bào)告階段

    驗(yàn)證確認(rèn)階段主要是對(duì)驗(yàn)證確認(rèn)方案的實(shí)施,根據(jù)冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的功能規(guī)范要求,通過(guò)一系列的測(cè)試手段,確認(rèn)系統(tǒng)硬件、軟件功能滿足設(shè)計(jì)要求、相關(guān)文件處于可控狀態(tài)、系統(tǒng)運(yùn)行性能穩(wěn)定可靠,滿足計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)要求。

    驗(yàn)證確認(rèn)完成后,對(duì)確認(rèn)方案范圍、確認(rèn)方案項(xiàng)目執(zhí)行情況、項(xiàng)目完成情況以及偏差與變更情況進(jìn)行總結(jié)得出結(jié)論,并依據(jù)中國(guó)GMP(2010修訂)第九十條規(guī)定“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查,并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍?!?,中國(guó)GMP(2010修訂)附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》第十六條規(guī)定“運(yùn)行確認(rèn)完成后,應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程,并對(duì)相關(guān)人員培訓(xùn)?!币约爸袊?guó)GMP(2010修訂)附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》第二十條規(guī)定“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急方案,以便系統(tǒng)出現(xiàn)損壞時(shí)啟用。應(yīng)急方案啟用的及時(shí)性應(yīng)當(dāng)與需要使用該方案的緊急程度相關(guān)?!钡认嚓P(guān)要求,對(duì)冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出運(yùn)行維護(hù)建議以滿足法規(guī)要求使冷庫(kù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)始終處于驗(yàn)證狀態(tài),形成最終的確認(rèn)報(bào)告。

    4 結(jié)論

    制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)運(yùn)行多年,自GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》2015年12月1日施行以來(lái),制藥企業(yè)在這方面的驗(yàn)證還不夠充分,本研究對(duì)運(yùn)行階段的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證實(shí)施進(jìn)行深入研究分析,使公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在滿足GMP法規(guī)要求的基礎(chǔ)上,對(duì)提升企業(yè)運(yùn)營(yíng)效益、降低管理成本做出突出的貢獻(xiàn)。

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