中藥復(fù)方抑制非酒精性脂肪肝的臨床研究進(jìn)展*

何鵬飛，倪 凱，邱江紅，高 敏△，梁志慶，王胤驍

(1.云南省中醫(yī)中藥研究院，云南 昆明 650223；2.云南省臨滄市人民醫(yī)院，云南 臨滄 677000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，其肝臟病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史或日常飲酒量不足以引起肝損害[1]。NAFLD以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪堆積為主要特征，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，隨著病情的嚴(yán)重程度，可發(fā)展成為脂肪性肝硬化和隱源性肝硬化，甚至導(dǎo)致肝細(xì)胞癌及肝功能衰竭等終末期肝病。

隨著肥胖、糖尿病等代謝綜合征發(fā)病率的不斷增加，NAFLD的發(fā)病率也隨之升高。2014年世界胃腸病學(xué)組織(WGO)發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病全球指南》中指出：非酒精性脂肪性肝病患病率在過(guò)去20年中翻了一番，而其他慢性肝病的患病率一直保持穩(wěn)定，甚至下降[2]。NAFLD已被列為21世紀(jì)全球重要的公共健康問(wèn)題。在我國(guó)，NAFLD發(fā)病率逐年增加，已成為僅次于病毒性肝炎的第二位常見肝病。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NAFLD 的主要病因有飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚膩，好逸惡勞，他病失治，或者復(fù)加情志刺激，導(dǎo)致肝失條達(dá)、疏泄不暢，脾虛運(yùn)化失常，腎虛氣化不及，水濕內(nèi)停，脂濁內(nèi)生，氣血與痰濁血互相搏結(jié)，肝絡(luò)受阻，肝脈失于濡養(yǎng)，最終形成該病。本病的病位在肝，同時(shí)也與脾、腎、胃等臟腑有著很密切的關(guān)系[3]。

中醫(yī)藥在治療NAFLD上起步較晚，但具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。以中醫(yī)辨證論治為原則，對(duì)于NAFLD 主要以祛痰化瘀、養(yǎng)肝益腎、疏肝健脾、化濕清熱等進(jìn)行辨證施治。本文綜合近三年來(lái)的研究，以祛痰化瘀、養(yǎng)肝益腎、疏肝健脾、化濕清熱四法分類，對(duì)不同中藥復(fù)方組方用藥抑制非酒精性脂肪肝的非臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 祛痰化瘀

NAFLD多由飲食失節(jié)、臟腑功能失調(diào)引起，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，脈絡(luò)失和，終致痰、濕、瘀久蘊(yùn)成毒，痰毒結(jié)聚于肝積久而成，為該病的主要病理因素。

針對(duì)濕熱瘀積證所研制的肝脂溶顆粒，具有化痰散瘀、疏肝健脾、解毒通絡(luò)的功效。隋曉丹通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)肝脂溶顆粒能降低NAFLD大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST、GGT)，降低血清Tg，TC含量，改善胰島素抵抗，改善脂質(zhì)代謝紊亂[4-6]。該方對(duì)于NAFLD合并T2DM(2型糖尿病)大鼠糖脂代謝紊亂有調(diào)節(jié)作用[7]。

孫琳[8]通過(guò)對(duì)具有疏肝解郁、活血化瘀功效的臨床經(jīng)驗(yàn)方—化濁護(hù)肝方進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該方具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保護(hù)肝細(xì)胞，降低炎性因子的作用。郭雨雅[9]從痰濕瘀阻論治入手，對(duì)具有活血化瘀功效的加味澤瀉湯研究，認(rèn)為加味澤瀉湯可以減少TLR4蛋白表達(dá)，減少P38MAPK及NF-κB的合成及活化，抑制炎癥產(chǎn)生，緩解肝臟損傷。

馬燕花等[10]以HepG2細(xì)胞為研究對(duì)象，對(duì)具有解毒化痰，消降濁脂功效的慈菇消脂丸開展相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，慈菇消脂丸可以改善HepG2細(xì)胞脂肪變性及凋亡，下調(diào)NAFLD模型凋亡蛋白。在 “清熱祛痰疏肝”為治法的指導(dǎo)下，李睿萍等[11-12]開展對(duì)小陷胸湯化裁方的研究，發(fā)現(xiàn)該方可通過(guò)調(diào)控肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白，從而明顯延緩肝臟損害的進(jìn)展。

表1 祛痰化瘀類復(fù)方的非臨床研究

2 養(yǎng)肝益腎

腎與肝密切相關(guān)，腎虛是 NAFLD 的關(guān)鍵病機(jī)。腎中精氣受損，陰陽(yáng)失衡，藏精主水及氣化功能失調(diào)，則氣滯、痰濕、血瘀在脂肪肝的不同病理階段均可出現(xiàn)，且相互交雜、轉(zhuǎn)化，并隨著病情的變化而發(fā)生改變。在NAFLD 的辨證治療過(guò)程中，可從肝腎論治入手，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)，并通過(guò)祛痰化瘀祛除病理產(chǎn)物，阻止或逆轉(zhuǎn)實(shí)質(zhì)性病理改變[13]。

以“腎虛濁阻”為NAFLD的病機(jī)，補(bǔ)腎化濁為治則，呂寶偉等[14-15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎降濁飲能顯著降低NAFLD大鼠血清中Tg，TC、ALT、AST、FBg，INS、IRI、TNF-α、FFA、MDA水平，并能改善NAFLD大鼠胰島素抵抗，其作用機(jī)制可能與提高ADP含量，減輕氧化應(yīng)激有關(guān)。

有研究顯示以益氣固腎解毒法為指導(dǎo)的加味水陸二仙丹能顯著降低大鼠肝重指數(shù)、TC、LDL-C、Tg，血清胰島素水平、肝細(xì)胞脂肪變程度[16-17]。

表2 養(yǎng)肝益腎類復(fù)方的非臨床研究

3 疏肝健脾

中醫(yī)理論認(rèn)為，非酒精性脂肪肝病變部位主要在肝，與脾關(guān)系密切。脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)阻為其基本病機(jī)。脾失健運(yùn)則痰濕內(nèi)生，痰阻氣滯，氣不行血，氣滯血瘀，痰濁與氣血瘀滯互結(jié)，胞脈壅塞，致肝失疏泄，進(jìn)一步加重脾失運(yùn)化，最終導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的形成[18]。

通過(guò)對(duì)參苓健脾胃顆粒的研究，發(fā)現(xiàn)該方可清除NAFLD小鼠肝臟內(nèi)聚集的脂類物質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，抑制和改善NAFLD向NASH發(fā)展[19-20]。楊家耀等[21]研究發(fā)現(xiàn)附子理中湯能顯著改善 NAFLD 大鼠肝臟病理變化，降低血脂含量，改善肝功能，降低肝指數(shù)，其作用機(jī)制可能與激活A(yù)MPK通路，抑制NF-κBp65通路有關(guān)。研究顯示，具有健脾益肺、疏肝理氣功效的肝康寧，可通過(guò)改善NAFLD小鼠血清ALT、AST、TC、Tg，水平及肝臟TC、TG含量，調(diào)節(jié)肝臟丙二醛和超氧化物歧化酶活性，發(fā)揮治療NAFLD的作用[22]。經(jīng)驗(yàn)方加味苓桂術(shù)甘湯有健脾祛濕、活血化瘀的作用，可降低NAFLD大鼠體重，改善肝臟指數(shù)及Lee’s指數(shù)，并通過(guò)脂質(zhì)代謝相關(guān)因子，改善肝臟脂肪變性[23]。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，護(hù)肝清脂片高(2.16 g/kg)、中(1.08 g/kg)劑量組能有效改善及預(yù)防NAFLD大鼠脂肪變性及炎癥損傷，具有降低血脂水平、提高抗氧化能力，緩解NAFLD進(jìn)程主要通過(guò)激活A(yù)MPK通路改善肝臟脂質(zhì)代謝及抑制NF-κB活性減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)[24-25]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，護(hù)肝清脂片可通過(guò)調(diào)節(jié)NAFLD大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制有害菌，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)，減少有害菌及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腸道血流經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，起到改善肝臟脂質(zhì)沉積及炎癥的效果[26]。

程華初等[27]學(xué)者發(fā)現(xiàn)降脂理肝湯具有改善NAFLD大鼠貧血、減少血小板凝集、降低血液黏稠度和脂質(zhì)沉積、減少肝臟炎性反應(yīng)的作用。韓靜等[28]研究認(rèn)為降脂理肝湯可改善NAFLD 模型大鼠 APN 水平，降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。尹抗抗等[29]研究發(fā)現(xiàn)降脂理肝湯可修復(fù)NAFLD 大鼠腸黏膜屏障，降低血漿中內(nèi)毒素水平。唐標(biāo)等[30]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究結(jié)果，認(rèn)為降脂理肝湯治療 NAFLD 的可能機(jī)制是通過(guò) PI3K/AKT通路、炎癥小體途徑、IL-10信號(hào)通路以及T細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)控來(lái)干預(yù) NAFLD的進(jìn)展。

表3 疏肝健脾類復(fù)方的非臨床研究

4 化濕清熱

NAFLD屬于“濕阻”病的范疇，當(dāng)肝病傳脾，脾失健運(yùn)，水濕羈留，濕邪內(nèi)生，日久生痰，以致痰濕交結(jié)、內(nèi)郁肝膽而成本癥。

劉銳等[31-33]研究發(fā)現(xiàn)，具有清熱利濕祛痰作用的丹苘軟膠囊可以明顯降低NAFLD模型大鼠血清TG，TC，LDL水平及肝臟TG，TC含量，改善肝組織病理形態(tài)，改善肝細(xì)胞脂肪變性。

周偉青等[34]研究認(rèn)為茵陳蒿湯能夠改善 NAFLD 伴胰島素抵抗(IR)大鼠糖脂代謝，減輕肝臟脂肪病變，緩解肝纖維化程度，此作用具有一定量效關(guān)系。王海倫[35]研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯通過(guò)調(diào)控NAFLD小鼠肝臟內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞向M2型分化，下調(diào)炎性因子表達(dá)水平，一起到治療NAFLD的作用。李自輝等[36]通過(guò)聯(lián)合16S rRNA技術(shù)與肝臟代謝組學(xué)探究茵陳蒿湯治療NAFLD的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能有效改善NAFLD機(jī)體的腸道菌群多樣性及肝臟異常代謝產(chǎn)物，并與3個(gè)代謝通路(甘油磷脂代謝、嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝)相關(guān)聯(lián)。

何棟[37]通過(guò)對(duì)具有清熱利濕作用的茵陳五苓散進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)茵陳五苓散可通過(guò)調(diào)控脂肪因子，炎癥因子相關(guān)表達(dá)，減輕肝臟的脂質(zhì)蓄積，改善脂質(zhì)代謝，減輕肝細(xì)胞脂肪變性程度，干預(yù)大鼠 NAFLD 的形成。加減茵芍散[38]以清熱祛濕、泄?jié)峄隽⒎?，可降低NAFLD大鼠血清肝酶、血脂，減少脂質(zhì)沉積，減輕肝細(xì)胞脂肪變性、炎性浸潤(rùn)。王俐鈞等[39-40]研究認(rèn)為，茵杞調(diào)脂飲以“清肝化濕祛濁”為治法，可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠的脂代謝，減少脂質(zhì)沉積，減輕氧化應(yīng)激，顯著降低肝酶、血脂、肝脂及炎癥因子水平，改善肝病理學(xué)狀態(tài)。平堂五號(hào)膠囊[41]，具有健脾滲濕、化痰祛瘀的作用，可增強(qiáng)自噬，降低肝臟細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，達(dá)到抑制NAFLD的作用。

表4 化濕清熱類復(fù)方的非臨床研究

5 小結(jié)

中醫(yī)藥在治療NAFLD上起步較晚，但具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。隨著PCR技術(shù)、Western blot、高通量測(cè)序技術(shù)等多種現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，中醫(yī)藥在探究預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病的分子生物學(xué)機(jī)制，尋找抑制該疾病的作用分子靶點(diǎn)等方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展。目前，中醫(yī)藥治療NAFLD的主要作用機(jī)制主要包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善肝功能、改善胰島素抵抗、減輕氧化應(yīng)激水平、調(diào)節(jié)腸道菌群失衡和抑制炎癥因子釋放。

研究的范圍也從傳統(tǒng)方藥擴(kuò)展到自擬經(jīng)驗(yàn)方，并且很多方藥都經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用實(shí)踐，這就為中醫(yī)藥的辨證施治和進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。隨著研究的深度和廣度的不斷拓展，相信中醫(yī)藥會(huì)成為治療非酒精性脂肪性肝病的新契機(jī)，有望在抑制非酒精性脂肪性肝病及相關(guān)疾病方面貢獻(xiàn)力量。