吲哚菁綠引導(dǎo)下腹腔鏡肝癌切除術(shù)的療效及安全性研究

王學(xué)國，陸 路，黎東明，王太成，趙紅巖，李 鵬

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院肝膽胰腺外科，海南 ?？?570100)

肝癌(hepatic carcinoma,HC)是目前發(fā)病率及病死率均位居前列的惡性腫瘤之一，而我國HC的發(fā)病率在全世界處于較高水平[1-2]。目前，早期HC患者通過手術(shù)治療能獲得較好的預(yù)后，但由于HC分化程度不一，且極易在肝內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，故單純的切除病灶可能導(dǎo)致漏切，最終引起疾病復(fù)發(fā)。在腔鏡下操作，雖然損傷及術(shù)后恢復(fù)情況優(yōu)于開腹手術(shù)，但由于機(jī)械臂靈敏度次于手工切除，故病灶切除的完整性可能相對較差，這也導(dǎo)致臨床在手術(shù)方式選擇上較為困難[3]。近年來，隨著可視化技術(shù)的進(jìn)步，研究顯示吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)對于HC病灶具有較好的標(biāo)記性，尤其是可清晰顯示病灶邊緣，使得腔鏡手術(shù)完全切除病灶成為可能[4]。本研究在既往研究的基礎(chǔ)上采用傾向性評分匹配方法進(jìn)一步消除一般資料差異對手術(shù)結(jié)果的影響，同時(shí)對患者進(jìn)行追蹤隨訪，探討ICG引導(dǎo)下進(jìn)行腹腔鏡肝癌切除術(shù)患者的療效與安全性，以期為臨床肝癌手術(shù)方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2017年2月至2021年6月于我院行腹腔鏡下肝癌切除術(shù)的110例患者作為研究對象，其中2019年6月至2021年6月采用ICG引導(dǎo)下手術(shù)的47例患者納入觀察組，而2017年2月至2021年6月采用常規(guī)腹腔鏡手術(shù)的63例患者納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》中對于原發(fā)性肝癌的相關(guān)診斷，同時(shí)達(dá)到腹腔鏡下手術(shù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡在18周歲以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②對ICG無法耐受；③存在肝外轉(zhuǎn)移灶；④對于腹腔鏡手術(shù)不耐受；⑤病歷資料不全；⑥依從性較差，無法完成有效隨訪。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(K20170120-106)，患者及家屬均知情同意。

1.2 方法

ICG注射：參照《計(jì)算機(jī)輔助聯(lián)合吲哚菁綠分子熒光影像技術(shù)在肝臟腫瘤診斷和手術(shù)導(dǎo)航中的應(yīng)用指南(2019版)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確定ICG給藥時(shí)間及劑量。首先靜脈注射ICG(0.5 mg/kg)，而后測定ICG 15 min滯留率(ICG-R15)，根據(jù)ICG-R15評估患者ICG給藥時(shí)間：①ICG-R15≤7%，應(yīng)在術(shù)前5 d注射ICG(0.25～0.5 mg/kg)；②ICG-R15>7%，應(yīng)在術(shù)前6 d注射ICG(0.25～0.5 mg/kg)。肝染色分段：①正顯示法，術(shù)中經(jīng)目標(biāo)肝段門靜脈分支穿刺注射ICG 0.1 mL(2.5 mg/mL)；②負(fù)顯示法，術(shù)中結(jié)扎目標(biāo)肝段門靜脈后由外周靜脈注射ICG 1.0 mL(2.5 mg/mL)。完成注射后根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果及術(shù)中可視化結(jié)果由主刀醫(yī)生劃定肝預(yù)切除線。

切除部位評估：觀察組患者在手術(shù)開始前進(jìn)行ICG引導(dǎo)并評估切除部位；對照組患者參照《復(fù)雜性肝臟腫瘤三維可視化精準(zhǔn)診治專家共識》[7]中的常規(guī)方式，通過CT及MRI對病灶進(jìn)行定位并評估切除部位。

手術(shù)方式：所有患者均參照文獻(xiàn)[7]切除肝病灶，術(shù)中采用可視化技術(shù)及超聲指導(dǎo)對肝預(yù)切除段進(jìn)行定位并切除。

1.3 觀察指標(biāo)及評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 術(shù)后隨訪 所有患者均于術(shù)后出院開始隨訪，每周進(jìn)行電話隨訪，每個(gè)月要求患者到院復(fù)查1次肝功能、肝彩超，每3個(gè)月進(jìn)行上腹部CT平掃，明確患者恢復(fù)情況。隨訪6個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)患者病死率及復(fù)發(fā)率。

1.3.2 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后隨訪6個(gè)月，隨訪期間通過相關(guān)檢查在排除肝轉(zhuǎn)移腫瘤的基礎(chǔ)上，肝再次出現(xiàn)惡性腫瘤病灶。

1.3.3 一般資料 包括年齡、性別、BMI、乙型肝炎病毒DNA檢測陽性、Child分級、TNM分期。

1.3.4 手術(shù)及住院資料 包括手術(shù)方式、氣腹時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血量、輸血液制品、引流管拔除時(shí)間、住院時(shí)間。

1.3.5 術(shù)后病理活檢情況 主要統(tǒng)計(jì)切除病灶病理活檢情況、分化程度。

1.3.6 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況 包括死亡情況、感染性疾病(包括肺部感染、切口感染、腹腔感染、膽道感染)、腹水、膽漏、肝衰竭。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者匹配前基線資料比較

匹配前對照組患者BMI低于觀察組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者匹配前基線資料比較

2.2 2組患者匹配后基線資料比較

2組患者經(jīng)過傾向性評分匹配后共41例患者配對成功，2組間的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡，經(jīng)傾向性評分匹配各協(xié)變量的均衡性得到了明顯提高(P>0.05),且樣本符合正態(tài)分布(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者匹配后基線資料比較(n=41)

2.3 2組患者手術(shù)及住院資料比較

觀察組患者氣腹時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間、引流管拔除時(shí)間、住院時(shí)間均短于對照組，而術(shù)中出血量少于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者手術(shù)方式及輸血液制品率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者手術(shù)及住院資料比較(n=41)

2.4 2組患者術(shù)后病理活檢情況

觀察組患者發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)占比及病灶數(shù)量高/多于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);2組患者其他術(shù)后病理活檢指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 2組患者術(shù)后病理活檢情況(n=41)

2.5 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

2組術(shù)后住院期間均未出現(xiàn)死亡病例，觀察組患者術(shù)后并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但各項(xiàng)并發(fā)癥發(fā)生率單獨(dú)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況[n=41，例(%)]

2.6 2組患者隨訪期間病死率及復(fù)發(fā)率比較

隨訪至2021年12月31日，2組共計(jì)7例患者失訪，其中觀察組3例，對照組4例，隨訪完成率91.46%；隨訪期間無患者死亡，觀察組共計(jì)4例(10.53%)患者復(fù)發(fā)，對照組共計(jì)10例(27.03%)患者復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，2組患者復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=1.820，P=0.177)，見圖1。

圖1 2組患者隨訪期間復(fù)發(fā)率

3 討論

解剖性肝切除在清除HC病灶、避免復(fù)發(fā)的同時(shí)，還能避免非解剖性肝切除引起的異常肝增生導(dǎo)致的并發(fā)癥，對于患者長期生存及預(yù)后均具有較好的作用[8]。但對于此類術(shù)式，明確的肝葉及肝段分界是提升手術(shù)效果、避免術(shù)中出血的重要手段，傳統(tǒng)的甲基藍(lán)或靛藍(lán)胭脂紅染料通過中段門靜脈蒂誘導(dǎo)缺血分界線來區(qū)分肝段的方法已經(jīng)被證實(shí)對于肝囊內(nèi)的染色和缺血分界難以識別，導(dǎo)致分界存在明顯誤差，同時(shí)上述染色劑對于病灶標(biāo)識作用有限，還有漏切的可能性[9-10]。近年來對于肝段切除的研究較多，在相關(guān)研究中通過PET-CT、MRI等影像學(xué)方式確定病灶較為常見[11]，但此種方式花費(fèi)較高，且對于微小病灶的檢出率依賴于設(shè)備精確度，故廣泛開展尚存在一定局限性[12]。既往研究指出，正常肝細(xì)胞對于ICG具有較好的代謝作用，而腫瘤細(xì)胞、異質(zhì)細(xì)胞等會(huì)發(fā)生局部代謝異常，導(dǎo)致ICG無法正常代謝而滯留病灶組織，從而可有效地標(biāo)記病灶[13]。筆者在對比國內(nèi)外關(guān)于ICG引導(dǎo)下腹腔鏡肝癌切除術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，由于HC患病率不高，且腹腔鏡手術(shù)對于腫瘤分期要求較高，導(dǎo)致采用隨機(jī)分組的方法開展研究難度較大，而采用定向分組的方案又容易導(dǎo)致結(jié)果受到不同組別之間混雜變量的影響，導(dǎo)致系統(tǒng)性的偏差增大，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性[14]。傾向性匹配評分可以將非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或觀測數(shù)據(jù)進(jìn)行干預(yù)效應(yīng)分析，有效降低非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對研究結(jié)果的干擾，從理論上更加接近隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有效地避免了系統(tǒng)性偏差的產(chǎn)生。

本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者術(shù)中出血量較少，引流管拔除時(shí)間較早，這主要與ICG能減少手術(shù)導(dǎo)致的肝損傷有關(guān)，明確的區(qū)分界線是腔鏡下手術(shù)切除的重要參考目標(biāo)，觀察組患者在術(shù)中結(jié)扎目標(biāo)段血管后注射ICG可明確顯示目標(biāo)節(jié)段，可在手術(shù)操作過程中有效避免誤切其他節(jié)段，同時(shí)血液阻斷后使用ICG還能有效區(qū)分節(jié)段之間的連接血管，這對于術(shù)中結(jié)扎血管并預(yù)防術(shù)中出血具有較好的作用[15-16]。還有研究指出，對于腔鏡下肝節(jié)段切除的患者，肝發(fā)生缺血/再灌注損傷的概率隨著肝門阻斷時(shí)間的延長而升高[17]。Tripke等[18]的研究指出，腹腔鏡手術(shù)建立氣腹易導(dǎo)致腹腔壓力升高，對胸腔的壓迫加劇，導(dǎo)致術(shù)后肺不張、心功能異常的發(fā)生率升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者氣腹時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間均短于對照組，氣腹時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間是腔鏡手術(shù)中患者手術(shù)損傷的主要影響因素，氣腹時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間縮短有助于減少患者術(shù)中損傷及機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，從而促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)，減輕手術(shù)損傷。本研究中患者住院時(shí)間明顯縮短，分析原因可能為明確的區(qū)分界線利于縮短主刀醫(yī)師分辨目標(biāo)節(jié)段與保留節(jié)段組織的時(shí)間。同時(shí)更短的住院時(shí)間意味著術(shù)后康復(fù)時(shí)間提前，這樣對于患者術(shù)后恢復(fù)以及機(jī)體功能的恢復(fù)都具有積極意義。

本研究中，觀察組患者術(shù)后病理檢查中病灶數(shù)量、衛(wèi)星結(jié)節(jié)占比明顯多/高于對照組。ICG存在于外周靜脈時(shí)，能夠與高、低密度脂蛋白中的磷脂親水端相結(jié)合形成復(fù)合物，而此復(fù)合物只能通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過細(xì)胞膜蛋白進(jìn)入細(xì)胞，而人體內(nèi)具有此功能的僅為正常的肝細(xì)胞，故對于區(qū)分正常肝細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞特異性較好[19-20]。由此認(rèn)為，ICG引導(dǎo)下的手術(shù)患者并發(fā)癥發(fā)生率低于常規(guī)腹腔鏡手術(shù)患者，且肝損傷較小。

本研究結(jié)果顯示，2組患者隨訪6個(gè)月的復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為：①本研究樣本量較小，導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚，不能有效反映數(shù)據(jù)之間的差異；②隨訪時(shí)間較短，且術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)率較低，故不能體現(xiàn)二者預(yù)后之間的明顯差異，在今后的研究中會(huì)改進(jìn)上述問題，進(jìn)一步完善對ICG引導(dǎo)下腹腔鏡手術(shù)的效果評價(jià)。

綜上，ICG引導(dǎo)下腹腔鏡肝癌切除術(shù)的療效與安全性均較好。