多黏菌素致皮膚色素沉著的文獻(xiàn)分析

褚娜英 余淼 劉源

（商丘市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部 商丘 476100）

近年來，隨著多種耐藥菌引起感染的增加，多黏菌素的使用量逐漸增加，常用品種有多黏菌素B（polymyxin B, PMB）、多黏菌素E。隨之，與多黏菌素相關(guān)的皮膚色素沉著（skin hyperpigmentation, SH）病例報(bào)道逐漸增多，SH不僅會(huì)影響患者的外表，而且還會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，給患者造成嚴(yán)重的心理問題，說明書中仍未記載該不良反應(yīng)，臨床關(guān)注度較低。目前國(guó)內(nèi)外缺乏對(duì)多黏菌素引起SH的系統(tǒng)全面的研究，本文收集了國(guó)內(nèi)外報(bào)道的使用多黏菌素引起SH的病例予以歸納分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“多黏菌素”“多粘菌素”“粘菌素”“皮膚色素沉著”為檢索詞通過中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫（VIP）進(jìn)行檢索，以“polymyxin”“bacillosp orin”“colistin”“CMS”以及“skin pigmentation”為檢索詞在 Medline、PubMed、Embase、Springer、Wiley Online Library數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)間自建庫到2021年6月，共得出文獻(xiàn)53篇（中文11篇，外文42篇），其中有效文獻(xiàn)19篇（中文9篇，外文10篇），納入病例90例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)如下：患者采用多黏菌素治療，治療后出現(xiàn)SH，考慮SH與多黏菌素相關(guān)。對(duì)患者的性別、年齡、用藥劑量和療程、合并用藥及不良反應(yīng)發(fā)生情況等進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集及患者臨床資料

共納入文獻(xiàn)19篇，90例病例，其中中文9篇，包含33例病例；外文10篇，包含57例病例。有明確統(tǒng)計(jì)性別的病例中，男性占75.0%（18/24），新生兒、兒童、成人中均有報(bào)道。診斷均為多重耐藥菌的重癥感染，致病菌不唯一；藥物品種均為PMB，給藥途徑均是靜脈滴注，用量為常規(guī)用量，有個(gè)別病例根據(jù)患者具體情況調(diào)整用量；合并用藥種類較多，有替加環(huán)素、美羅培南、苯妥英鈉等。

2.2 SH發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸

SH最早發(fā)生在用藥第3日，多數(shù)發(fā)生在第7～14日，個(gè)別停用后發(fā)生。主要部位為頭頸部、胸部，個(gè)別可累及全身，表現(xiàn)以彌散性的SH為主，個(gè)別報(bào)道為色素斑點(diǎn)。停藥后緩解較為緩慢，通常需要3～4個(gè)月，個(gè)別病例在5個(gè)月后仍未完全恢復(fù)，色素斑點(diǎn)恢復(fù)更為緩慢（表1）。

表1 多黏菌素致SH的病例資料a)

（續(xù)表1）

3 分析與討論

3.1 多黏菌素引起SH的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

收集病例均無皮膚病史，無導(dǎo)致SH相關(guān)疾病的病史。排除疾病因素，考慮SH由藥物引起。病例報(bào)道中SH均出現(xiàn)在使用多黏菌素之后，停藥后SH逐漸消退。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)，患者用藥與SH有合理的時(shí)間關(guān)系，SH符合已有不良反應(yīng)的報(bào)道（首例報(bào)道除外），停藥后逐漸減輕（1例停藥后2 d出現(xiàn)，隨后逐漸減輕），SH不可用患者病情的進(jìn)展來解釋，但是個(gè)別病例合并用藥的影響不能排除，因此判定SH很可能或可能是多黏菌素所致。

3.2 多黏菌素引起SH的機(jī)制

多黏菌素致SH的機(jī)制可能如下：①激活肥大細(xì)胞釋放組胺，上調(diào)酪氨酸激酶和蛋白激酶A，促進(jìn)黑色素產(chǎn)生[14]。頭頸部色素細(xì)胞較豐富，故頭頸部SH更為常見[12]。②SH患者發(fā)生了表皮朗格漢斯細(xì)胞增殖[12,20]，該細(xì)胞在炎癥性皮膚病中起重要作用。③白介素-6（interleukin-6，IL-6）抑制黑素細(xì)胞的增殖[21]，SH患者早期IL-6表達(dá)增加，晚期表達(dá)降低，這可能是因?yàn)樵缙谡{(diào)節(jié)黑素細(xì)胞活性，伴隨著SH好轉(zhuǎn)，IL-6的調(diào)節(jié)作用相對(duì)減弱[9]。④誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、線粒體膜電位喪失和活性氧的產(chǎn)生[22]，增強(qiáng)酪氨酸酶基因的表達(dá)，增加黑色素的產(chǎn)生。

目前所報(bào)道病例中SH均由PMB引起，未見多黏菌素E的報(bào)道，考慮原因：①多黏菌素E釋放的組胺不足以激活肥大細(xì)胞刺激黑色素合成[23]；②多黏菌素E不能調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)[24]；③PMB結(jié)構(gòu)中的6-苯丙氨酸可增加黑色素的產(chǎn)生[25]，而多黏菌素E 6位為亮氨酸，目前無關(guān)于亮氨酸誘導(dǎo)SH的報(bào)告。

3.3 多黏菌素引起的SH的特點(diǎn)和治療

針對(duì)多重耐藥菌，PMB推薦給藥劑量為1.5萬～2.5萬IU/( kg·d)（1萬IU＝1 mg），腎損傷時(shí)沒有充足的證據(jù)需要調(diào)整劑量。文獻(xiàn)中病例多為常規(guī)劑量。誘發(fā)SH的品種為PMB，給藥途徑均是靜脈滴注。SH的中位發(fā)生時(shí)間是1～2周，個(gè)別停用后仍可發(fā)生，表現(xiàn)以彌散性為主，有個(gè)別為色素斑點(diǎn)。3～4個(gè)月緩解，個(gè)別在數(shù)月后仍未能完全恢復(fù)。主要部位為面頸部、胸部，也有報(bào)道見下半身和肢體有更嚴(yán)重的癥狀[11]。目前文獻(xiàn)中無具體的治療方法，推薦采取的措施有向患者提供心理咨詢，使用PMB期間避免暴露在陽光下，采取激光和局部增白劑等對(duì)癥處理，必要時(shí)調(diào)整給藥方案。

3.4 多黏菌素導(dǎo)致SH的影響因素分析

檢索文獻(xiàn)中男性占75.0%，目前缺乏SH與性別之間的關(guān)系研究。由于患者感染診斷和致病菌多樣，SH不太可能受感染類型、致病菌的影響。PMB引起的SH考慮跟以下因素有關(guān)：

1）給藥途徑、劑量 目前無吸入PMB致SH的報(bào)告，推測(cè)PMB需要達(dá)到一定的血液濃度才引起SH，但是檢索病例中使用PMB均為常規(guī)劑量。筆者認(rèn)為并無直接證據(jù)表明SH與PMB的濃度有關(guān)，而減少劑量可能會(huì)降低療效，甚至導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，故不推薦減少劑量來防止SH的發(fā)生。

2）年齡、腎功能 新生兒SH的發(fā)生率高于成人，PMB主要經(jīng)腎臟排出，推測(cè)這可能與新生兒腎功能不成熟相關(guān)，Zheng等[11]研究認(rèn)為急性腎功能不全可能是PMB引起SH的一個(gè)因素。

3）光照的影響 吳炯熇等[6]研究發(fā)現(xiàn)向陽側(cè)病房SH的發(fā)生率明顯高于背陽側(cè)病房，但也有研究顯示避光下使用PMB仍會(huì)發(fā)生SH[15]，且接受同樣光照暴露的肩膀和軀干并沒有發(fā)生SH。推測(cè)光照可能是PMB引起SH的一個(gè)誘發(fā)因素，避光使用PMB以改善SH是一個(gè)簡(jiǎn)單易行的方法。

4）合并用藥 多種藥物可誘發(fā)SH，如米諾環(huán)素、替加環(huán)素、苯妥英鈉、胺碘酮等。Mattos等[14]發(fā)現(xiàn)9例中4例合用易發(fā)生SH的藥物。筆者認(rèn)為，PMB聯(lián)用易引起SH的藥物在一定程度上會(huì)增加發(fā)生SH的機(jī)率，應(yīng)盡量避免與這些藥物合用。

4 結(jié)語

目前檢索文獻(xiàn)提醒我們，在接受PMB治療的同時(shí)除了關(guān)注其療效，還要密切關(guān)注一切可能發(fā)生的不良反應(yīng)，特別是SH。SH在治療早期即可出現(xiàn)，好發(fā)部位是頭面部、頸部，有些甚至蔓延全身，停藥后緩解較慢，至少需要數(shù)月時(shí)間。SH雖然不影響患者的治療和預(yù)后，但影響患者的外表，可給患者帶來沉重的心理負(fù)擔(dān)。目前尚無很好的預(yù)防方法，建議采用減少黑色素沉積的一般方法進(jìn)行處理，未來還需要進(jìn)一步研究如何預(yù)防和治療PMB引起的SH。