帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后與營(yíng)養(yǎng)因素的相關(guān)性分析

張心怡 林超 芮孟瑜 韓如雪 丁琦 任國(guó)欣

頭頸部癌癥目前是世界上排名第8 位的常見(jiàn)癌癥[1]，其中鱗狀細(xì)胞癌約占90%，約60%的局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（recurrent/metastatic，R/M）[2]。目前程序性細(xì)胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相關(guān)免疫治療在R/M HNSCC 患者的治療中已顯示出較好的前景[3]，但其預(yù)后和免疫治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素仍然有限，其中帕博利珠單抗是一種針對(duì)PD-1 的人源化單克隆抗體，在Keynote-040 臨床研究中，帕博利珠單抗作為R/M HNSCC 患者的二線治療選擇，其患者中位總生存期（median overall survival，OS）比常規(guī)治療方式顯著延長(zhǎng)[4]。

R/M HNSCC 患者的營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為42%～77%，患者常因腫瘤負(fù)荷或相關(guān)治療導(dǎo)致進(jìn)食困難而引發(fā)嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，往往與更嚴(yán)重的不良反應(yīng)、治療中斷和更差的生存預(yù)后相關(guān)[5]。在患者臨床營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)監(jiān)測(cè)中，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及體成分參數(shù)可以反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，進(jìn)而對(duì)腫瘤治療提供營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)和支持?，F(xiàn)有證據(jù)表明BMI 與接受免疫治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床預(yù)后顯著相關(guān)[6]，但有關(guān)帕博利珠單抗治療HNSCC 的臨床預(yù)后分析鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探究接受帕博利珠單抗二線治療R/M HNSCC 患者的臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)因素與預(yù)后的相關(guān)性，為臨床診療提供分層依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2021年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院接受帕博利珠單抗二線化療的86 例R/M HNSCC 患者的臨床資料。其中男性50 例，女性36 例，平均年齡（59.5±8.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）診斷為R/M HNSCC 且無(wú)手術(shù)或放療指征；2）接受至少1 個(gè)周期的帕博利珠單抗治療；3）已接受西妥昔單抗和（或）含鉑治療復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性疾病，并確認(rèn)疾病進(jìn)展；4）未接受過(guò)PD-1/PD-L1 治療；5）無(wú)腦轉(zhuǎn)移；6）隨訪期內(nèi)臨床數(shù)據(jù)完整無(wú)缺失。

1.2 方法

按照納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)入選患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，通過(guò)電話隨訪及電子病歷收集的方式追蹤觀察R/M HNSCC 患者的臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)。根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算BMI，計(jì)算公式為BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。參照指南[7]，依據(jù)入組患者的BMI 將所有數(shù)據(jù)分類分為體質(zhì)量不足（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5～23.9 kg/m2）、超重（24.3～27.9 kg/m2）、肥胖（＞28.0 kg/m2）共4 個(gè)亞組。體力狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分為患者體力狀態(tài)從0 分（表現(xiàn)良好）至5 分（死亡）。血清白蛋白水平正常值40.0～55.0 g/L，低于正常值范圍定義為低白蛋白。聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）為PD-L1 染色的腫瘤細(xì)胞與周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的總和除以存活的腫瘤細(xì)胞總數(shù)乘以100。既往治療為接受西妥昔單抗和（或）含鉑類治療。

OS 定義為患者接受帕博利珠單抗至因任何原因死亡或末次隨訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為從接受治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)或發(fā)生因任何病因死亡或末次隨訪時(shí)間，根據(jù)實(shí)體瘤免疫反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（iRECIST 1.1）評(píng)估療效[8]。本研究隨訪截至2021年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用PASS 15.0 軟件進(jìn)行樣本量評(píng)估，本研究共納入86 例樣本，在達(dá)到80%的檢驗(yàn)效能情況下結(jié)論可靠。應(yīng)用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法分析亞組之間相關(guān)性，單變量Cox 回歸模型分析影響因素相關(guān)性，排除混雜因素后，在多因素Cox 回歸模型計(jì)算危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，95%CI），Kaplan-Meier 方法構(gòu)建生存曲線，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本特征

本研究納入的86 例患者中，局部復(fù)發(fā)83 例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移77 例，局部復(fù)發(fā)和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移75 例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11 例（累及器官均為肺），局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移10 例。中位隨訪時(shí)間11.6（3.0～25.9）個(gè)月，中位OS 11.3 個(gè)月，中位PFS 8.3 個(gè)月。血清白蛋白范圍（30.6～58.2），BMI 中位范圍21.75（14.8～30.7）。亞組分析結(jié)果顯示PS 評(píng)分（P=0.023）、rN 分期（P=0.044）與BMI 間有顯著的相關(guān)性，其他亞組與BMI均無(wú)相關(guān)性（表1）。

表1 86 例R/M HNSCC 患者臨床資料

2.2 臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與生存相關(guān)性分析

將臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)納入單因素Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示BMI、年齡、血清白蛋白、PS 評(píng)分、CPS 及臨床分期與OS 及PFS 相關(guān)（均P＜0.05，表2）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，體質(zhì)量不足、年齡≥60 歲、低白蛋白、PS 評(píng)分≥2 分、CPS 評(píng)分＜1 以及rⅣ期均是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的因素，同時(shí)超重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表3）。

表2 臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)單因素Cox 回歸模型分析

表3 臨床相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)多因素Cox 回歸模型分析

2.3 患者生存曲線分析

將反應(yīng)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的BMI 和血清白蛋白分別納入Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，BMI 與OS和PFS 顯著相關(guān)（P＜0.001，圖1）；血清白蛋白水平在正常范圍內(nèi)可顯著提高OS 率及PFS 率（P＜0.001，圖2）。

3 討論

既往研究表明，更好的營(yíng)養(yǎng)狀況可改善實(shí)體瘤中PD-1 抑制劑的生存結(jié)局[9]。目前營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)接受抗PD-1 免疫治療的R/M HNSCC 患者的影響鮮見(jiàn)報(bào)道。在R/M HNSCC 中，患者通常因營(yíng)養(yǎng)不良伴發(fā)相關(guān)腫瘤癥狀，包括吞咽困難、耳痛、梗阻性厭食、疲勞、食管壓迫等，導(dǎo)致飲食障礙與機(jī)體能量大量消耗，以至于發(fā)生惡病質(zhì)甚至生存期嚴(yán)重縮短[10]。在本研究中Cox 風(fēng)險(xiǎn)模型以及Kaplan-Meier 生存曲線分析均顯示偏瘦患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高及臨床預(yù)后不佳。而超重的患者可以通過(guò)消耗自身儲(chǔ)存的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)延長(zhǎng)康復(fù)時(shí)間，以達(dá)到更好的臨床預(yù)后。有研究表明一種由體內(nèi)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)體質(zhì)量的激素—“瘦素”通過(guò)增加PD-1 的表達(dá)和促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子以及減少免疫刺激分子，有助于誘導(dǎo)免疫抑制性微環(huán)境[11]。一項(xiàng)共計(jì)1 434 例國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)研究證明BMI 相對(duì)較高（≥30 kg/m2）的非小細(xì)胞肺癌患者接受免疫治療效果比BMI 正常患者顯著提高，其PFS 和OS 增加1 倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%以上[6]。肥胖會(huì)使T 細(xì)胞衰竭促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，但接受免疫治療的高BMI 患者又可能與更長(zhǎng)的生存時(shí)間、更少的復(fù)發(fā)和更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)，被定義為“肥胖悖論”。本研究同樣證明，相較于BMI 正常的患者，超重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低。

血清白蛋白可以反映患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和癌癥治療結(jié)果，患者自身的營(yíng)養(yǎng)情況也會(huì)對(duì)腫瘤的微環(huán)境產(chǎn)生一定的影響。血清白蛋白的合成受營(yíng)養(yǎng)狀況與疾病的影響，并且由于身體細(xì)胞質(zhì)量和全身炎癥反應(yīng)的變化，癌癥患者的炎癥反應(yīng)不僅可降低血清白蛋白合成速率，降低循環(huán)白蛋白濃度，可能還與降解增加有關(guān)，而且隨著時(shí)間的推移，身體細(xì)胞量減少，導(dǎo)致癌癥患者的體質(zhì)量減輕[12]，此外重要蛋白質(zhì)的逐漸喪失和炎癥反應(yīng)成分的持續(xù)存在也可最終導(dǎo)致癌癥患者死亡[13]?；贑ox 回歸分析，本研究發(fā)現(xiàn)，低白蛋白患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)生存曲線分析結(jié)果表明血清白蛋白水平在正常范圍內(nèi)患者生存率更高。PS 評(píng)分已廣泛用于評(píng)估癌癥患者治療的個(gè)人狀態(tài)，其被證明可以預(yù)測(cè)重要的臨床結(jié)果，包括生存質(zhì)量、化療毒性、化療反應(yīng)、晚期疾病、PFS 及癌癥患者的OS[14]。既往研究證實(shí)，PS 評(píng)分也可能影響免疫反應(yīng)[15]。PS 評(píng)分過(guò)高可能會(huì)隨著疾病進(jìn)展而出現(xiàn)惡病質(zhì)，導(dǎo)致體質(zhì)量和骨骼肌減輕，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)在接受帕博利珠單抗治療的患者中，PS 評(píng)分≥2 分的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而且臨床預(yù)后不佳。CPS 反映腫瘤對(duì)免疫治療的敏感性，已成為免疫治療的生物標(biāo)志物之一，Keynote-040 臨床研究表明接受帕博利珠單抗二線治療受益與CPS 評(píng)分≥1 分相關(guān)，其中位生存期更長(zhǎng)（8.7 個(gè)月vs.6.3 個(gè)月）[4]。由于腫瘤部位和受累組織的不同，腫瘤分期也與預(yù)后密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期是死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，rⅣ期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。在未來(lái)，其他人體測(cè)量和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)也可被納入，如動(dòng)力學(xué)或斷層掃描引導(dǎo)下的脂肪測(cè)量。

綜上所述，本研究證明接受帕博利珠單抗二線治療的超重患者比常規(guī)患者有更好的臨床結(jié)果及更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而體質(zhì)量不足的患者預(yù)后較差。高BMI 的患者在同一階段的OS 率和PFS 率更高。血清白蛋白在正常范圍內(nèi)患者臨床預(yù)后更佳。體質(zhì)量不足、年齡≥60 歲、PS 評(píng)分≥2 分、血清白蛋白低于正常值、CPS 評(píng)分＜1、rⅣ期是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，可作為R/M HNSCC 患者抗PD-1 治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，為臨床診療提供分層依據(jù)。