卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌的效果

廖國龍 歐陽鵬 劉文東

晚期結(jié)直腸癌患者多通過化療的方式延長生存期?？ㄅ嗨麨I是最常用于治療晚期結(jié)腸癌的化療藥物，可有效抑制腫瘤細胞增殖，但其也可同時抑制正常細胞的增殖，有嚴(yán)重的藥物毒副作用，對于腫瘤病灶的靶向性較差，臨床效果欠佳[1]。近十年來，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）分子靶向藥物——貝伐珠單抗在肺癌、子宮頸癌等癌癥治療中逐漸得到應(yīng)用[2-3]。其可阻斷VEGF，使腫瘤血管退化，聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌，可能會有助于提高治療效果，從而改善患者預(yù)后?；诖耍狙芯考{入惠州市第三人民醫(yī)院2018年1月-2019年12月收治的晚期結(jié)直腸癌患者，探討卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗的治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年1月-2019年12月收治的60例晚期結(jié)直腸癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）TNM分期：Ⅲ～Ⅳ期；（3）入組前7 d未接受任何免疫治療或輸注血液成分；（4）預(yù)計生存期超過3個月；（5）ECOG評分為1～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有惡性消化道穿孔；（2）伴有活動性出血；（3）合并腸梗阻；（4）癌細胞已轉(zhuǎn)移至腦組織。按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組30例。對照組男14例，女16例；年齡54～67歲，平均（61.73±4.07）歲；Ⅲ期20例，Ⅳ期10例；體重指數(shù)（BMI）：19～25 kg/m2，平均（22.63±2.04）kg/m2。觀察組男17例，女13例；年齡55～66歲，平均（60.48±4.20）歲；Ⅲ期 16例，Ⅳ期 14例；BMI：19～24 kg/m2，平均（21.93±1.71）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽訂知情同意書。

1.2 方法

對照組給予卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格：0.15 g/片）治療，每天早晚各口服1次，每次用量1 000 mg/m2。第1～14天用藥，第15～21天不用藥，21 d為1個周期，接受6個周期的治療。

觀察組給予卡培他濱片（用法同對照組）聯(lián)合貝伐珠單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，國藥準(zhǔn)字SJ20170035，規(guī)格：100 mg/瓶）治療，每次用量 7.5 mg/kg，靜滴 60～90 min，第 1～14 天用藥，第15～21天不用藥，21 d治療為1個周期，接受6個周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療效果：于治療結(jié)束后參考文獻[5]《實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》，記錄兩組療效，完全緩解（CR）為靶病灶完全消失；部分緩解（PR）為靶病灶最長直徑比入組前減少≥20%；疾病穩(wěn)定（SD）為處于PR與PD之間；疾病進展（PD）為靶病灶最長直徑比入組前增加≥20%。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物及VEGF：于治療前后，采集兩組患者的空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試法（ELISA）測定血清糖類抗原 199（CA199）（正常值 ＜37.00 U/ml）、CA242（正常值＜20 IU/ml）、CA125（正常值≤40 U/ml），應(yīng)用免疫分析法測定癌胚抗原（CEA）（正常值＜5.0 ng/ml）、VEGF（正常值＜290 pg/ml）。（3） 相關(guān)蛋白表達：于治療前后，采集兩組患者結(jié)直腸癌黏膜的組織標(biāo)本，所有標(biāo)本均行免疫組織化學(xué)染色，統(tǒng)計B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）蛋白陽性細胞（超過25%判定為Bcl-2陽性）、人體抑癌基因p53蛋白陽性細胞（超過20%判定為陽性）、Bax陽性細胞（超過51%判定為陽性）的患者例數(shù)。（4）安全性：記錄兩組治療期間的藥物毒副反應(yīng)，包括骨髓抑制（中性粒細胞下降、貧血、凝血異常等）、胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、便秘、食欲減退等）、肝腎功能異常、外周神經(jīng)毒性（感覺異?；蜻t鈍）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組疾病控制率為90.00%，高于對照組的66.67%（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物及VEGF比較

治療前，兩組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均較治療前下降，觀察組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物及VEGF比較（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物及VEGF比較（±s）

組別 CA199（U/ml）CA125（U/ml）CEA（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 113.23±8.40 65.39±7.44* 66.38±7.64 38.49±6.13* 77.59±10.24 50.37±6.82*觀察組（n=30） 115.23±9.61 58.14±6.81* 67.04±6.92 27.68±5.42* 76.32±9.88 42.91±7.03*t值 -0.991 4.546 -0.405 8.355 0.564 4.817 P值 0.325 ＜0.001 0.687 ＜0.001 0.574 ＜0.001

表2（續(xù)）

2.3 兩組相關(guān)蛋白表達陽性率比較

治療前，兩組Bcl-2蛋白、p53蛋白、Bax的陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，觀察組p53蛋白、Bcl-2蛋白陽性率低于對照組，Bax陽性率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組相關(guān)蛋白表達陽性率比較[例（%）]

2.4 兩組安全性比較

觀察組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40.00%、30.00%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組安全性比較[例（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年增高，每年增長3%～4%，約有80%的患者確診時已是Ⅲ～Ⅳ期[6]。此階段患者的癌細胞極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，化療替代手術(shù)成為首選治療方法。目前，化療方案多應(yīng)用卡培他濱，其通過抑制癌細胞的增殖以阻止疾病進展，雖可達到一定療效，但在殺傷腫瘤細胞的同時也可抑制正常細胞增殖，常規(guī)化療方案治療的效果不理想[7]。貝伐珠單抗是特異性抗腫瘤血管生成的分子靶向藥物，其聯(lián)合常規(guī)治療方案，可破壞腫瘤組織內(nèi)的新生血管網(wǎng)、抑制新生血管，可能會有效提高晚期結(jié)直腸癌的治療效果，緩解疾病。

Bcl-2蛋白為細胞凋亡過程中的重要抑制因子，Bax是凋亡促進基因，p53蛋白為細胞增殖的重要調(diào)控因子[8]。本研究結(jié)果顯示：治療后，觀察組CA199、CA125、CEA、VEGF、CA242水平均低于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組p53蛋白、Bcl-2蛋白陽性率低于對照組，Bax陽性率均高于對照組（P＜0.05），說明卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌，可有效降低患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平和調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達?？ㄅ嗨麨I口服后進胃腸道吸收，經(jīng)羧酸酯酶水解為5-DFCR，經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)換為5-DFUR，達到癌組織后轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，通過干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成抑制癌細胞分裂，達到抗腫瘤的作用。貝伐珠單抗可選擇性與VEGF結(jié)合，并阻斷其生物活性，抑制VEGF與血管內(nèi)皮上的Fms樣酪氨酸激酶-激酶插入結(jié)構(gòu)域受體（Flt-KDR）結(jié)合，使得VEGF失去生物活性，減少血管內(nèi)皮細胞的遷移與增殖，從而減少腫瘤病灶處組織血管生成、發(fā)展及遠處轉(zhuǎn)移，同時使腫瘤血管退化，減少對腫瘤組織的供給，促進腫瘤細胞凋亡和自噬，抑制腫瘤細胞增殖，隨著腫瘤病灶的控制，患者機體的Bax表達增多，Bcl-2蛋白和p53蛋白表達減少。亦有羅文杰等[9]應(yīng)用FOLFOX化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗可有效降低晚期結(jié)腸癌患者的血清癌胚抗原，且安全性較高，本研究與之相似。

本研究結(jié)果顯示：觀察組疾病控制率為90.00%，高于對照組的66.67%（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明在卡培他濱基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗不會降低治療晚期結(jié)直腸癌患者的安全性，且能提高治療效果?？ㄅ嗨麨I通過5-氟尿嘧啶抑制癌細胞分裂，從而抑制癌細胞增殖[10]。再聯(lián)合貝伐珠單抗，抑制腫瘤組織內(nèi)的血管增生、促進血管退化凋亡，使得腫瘤病灶的營養(yǎng)供給減少，進而萎縮退化。兩者聯(lián)合能從抑制腫瘤增殖、促使腫瘤病灶退化方面，起到抗腫瘤作用，提高臨床療效，這一發(fā)現(xiàn)與賈建賓[11]的結(jié)果相符。其表示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX-6化療方案治療3個月的腫瘤緩解率高于單獨FOLFOX-6化療方案（觀察組48.89%，高于對照組的31.11%，P＜0.05）。另外，因貝伐珠單抗為人源化的VEGF抗體，為靶向藥物，只與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生作用，安全性高[12]。

綜上所述，相較于單藥卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌，聯(lián)合貝伐珠單抗可有效降低血清腫瘤 因子水平和調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達，促進疾病控制，且不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。