骨科手術(shù)術(shù)后認知功能障礙研究現(xiàn)況

李鴻 思永玉 歐陽杰 胡平 陳瑩 牛欽

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手術(shù)后常見的并發(fā)癥，其特征是在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)急性或持續(xù)性的注意力、集中力、學習和記憶缺陷[1]。其發(fā)生率與手術(shù)種類密切相關(guān)，在心臟手術(shù)中發(fā)病率高達60%[2]，在骨科手術(shù)中明顯高于婦科、普外科手術(shù)[3]。目前該病的發(fā)病機制尚不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)可能與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、自噬障礙、突觸功能受損及神經(jīng)缺乏營養(yǎng)支持等機制有關(guān)[4]。POCD是一種嚴重的并發(fā)癥，嚴重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負擔。由于麻醉及外科技術(shù)的發(fā)展，越來越多的患者得以接受手術(shù)治療，POCD的發(fā)病率也呈上升趨勢，因此充分認識該疾病勢在必行。本文就影響骨科手術(shù)POCD發(fā)病率的危險因素、診斷、預(yù)防及相關(guān)治療做一綜述，為進一步認識該疾病及下一步更加深入研究提供思路。

1 影響骨科手術(shù)術(shù)后認知功能障礙的因素

1.1 患者自身因素

1.1.1 年齡 骨科疾病是與年齡增長密切相關(guān)的。首先，骨代謝修復(fù)能力因年齡增長而減弱；其次，一些積勞性損傷，如頸椎病、腰椎間盤突出等隨年齡增長逐漸凸顯；最后，骨質(zhì)疏松隨著年齡增長，骨質(zhì)流失導(dǎo)致骨骼脆性增加，易發(fā)生骨折性疾病。因各種原因?qū)е鹿强剖中g(shù)在老年患者中日益增多。目前，高齡已被證實是POCD發(fā)生的高危因素。一項國外多中心研究報告，在1 218例接受非心臟手術(shù)的60歲以上老年人，術(shù)后1周的POCD發(fā)病率為25.8%，術(shù)后3個月仍為9.9%[5]。張婷等[6]在300例結(jié)腸癌患者腹腔鏡術(shù)后認知功能障礙影響因素分析的臨床研究中證實，年齡增長是其獨立危險因素。當然，對于POCD的診斷目前仍沒有統(tǒng)一的診斷標準，因此不同研究報道的發(fā)病率有所差異。但總體來說，高齡與POCD發(fā)病率升高具有相關(guān)性是毋庸置疑的。

1.1.2 術(shù)前身體狀態(tài) 盡管糖尿病、高血壓、腦血管疾病等已不再作為手術(shù)的絕對禁忌，但其對患者POCD的發(fā)生會產(chǎn)生影響。郭慶艷等[7]在278例子宮切除患者回顧研究中證實，術(shù)前合并高血壓和/或糖尿病是老年子宮切除患者POCD的危險因素。另一項薈萃分析顯示，術(shù)前糖尿病患者發(fā)生POCD的風險是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制欠佳者，POCD的發(fā)生可能與HbA1c的水平相關(guān)[8]。Zhang等[9]報道了術(shù)前缺乏維生素D與POCD的風險增加有關(guān)，因此，術(shù)前檢查VitD水平與其預(yù)防性補充可能降低POCD的發(fā)生。以上研究均顯示了術(shù)前不同程度和類型的合并癥與POCD發(fā)生率升高有關(guān)，因此患者術(shù)前身體狀態(tài)應(yīng)引起重視。

1.1.3 術(shù)前心理狀態(tài) 隨著醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變，加之快速康復(fù)外科（ERAS）理念的運用，術(shù)前心理評估日益受到重視。患者對手術(shù)和麻醉的恐懼及所產(chǎn)生的一系列精神癥狀，可能對POCD的發(fā)生產(chǎn)生影響。在接受骨科手術(shù)患者中，由于受到疼痛、活動受限、生活自理能力下降等問題困擾，多數(shù)患者可能存在不同程度的焦慮與抑郁狀態(tài)。郭洛萍[10]研究發(fā)現(xiàn)，提高護理質(zhì)量，及時發(fā)現(xiàn)患者的心理問題并盡早干預(yù)，對POCD的降低具有很好的效果。其次，由于住院，患者生活環(huán)境發(fā)生變化，睡眠質(zhì)量難免會有不同程度地降低，睡眠障礙容易致海馬體的學習記憶功能受損，還會使術(shù)后患者的負面情緒加重，導(dǎo)致抑郁、記憶力減退等。以上均為導(dǎo)致認知功能障礙發(fā)生的因素。

1.2 手術(shù)因素

1.2.1 手術(shù)創(chuàng)傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥機制近年來在POCD的發(fā)生發(fā)展中被認為是關(guān)鍵的，手術(shù)可導(dǎo)致外周組織產(chǎn)生釋放炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6等，其可以透過血腦屏障，激活中樞神經(jīng)膠質(zhì)細胞，產(chǎn)生神經(jīng)元的損傷，進而誘發(fā)POCD。文獻[11]動物實驗發(fā)現(xiàn)，向?qū)嶒灲M小鼠腹腔內(nèi)注射內(nèi)毒素，誘導(dǎo)其產(chǎn)生外周炎癥反應(yīng)，對照組的小鼠不進行任何處理，后對兩組小鼠行肝部分切除術(shù)，結(jié)果顯示，實驗組小鼠的執(zhí)行功能和學習記憶分別有不同程度的損傷，但對照組小鼠卻影響不大，該實驗肯定了炎性因子在POCD中的作用。骨科手術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)部位較深，勢必會產(chǎn)生嚴重的炎癥反應(yīng)，進而引起POCD發(fā)生率升高。帕瑞昔布是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，其通過抑制環(huán)氧化酶的活性，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，在Huang等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉可以降低POCD的發(fā)生率。

1.2.2 手術(shù)體位 骨科手術(shù)累及部位廣泛，從四肢小關(guān)節(jié)到骨盆、脊柱區(qū)，為了暴露手術(shù)視野，更好地恢復(fù)其解剖及功能復(fù)位，往往采取不同的體位。陶中龍等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在分別采取仰臥位和俯臥位接受骨科手術(shù)時，兩組患者的血流動力學指標在麻醉前后無明顯差異，但仰臥組MMSE評分、意識恢復(fù)時間、拔管時間明顯優(yōu)于俯臥組，該研究提示在骨科手術(shù)時盡量采取仰臥位可最大程度降低POCD的發(fā)生，分析其原因可能是長時間俯臥位髖關(guān)節(jié)屈曲導(dǎo)致下肢回流不暢引起下肢深靜脈血栓所致。沙灘椅體位是鎖骨骨折、肩關(guān)節(jié)脫位常用的手術(shù)體位，由于近乎接近直立位，導(dǎo)致腦供血相對減少，正常人可以通過大腦的自身調(diào)節(jié)來消除這一效應(yīng)，保證大腦的充分血供，但是麻醉狀態(tài)下自身調(diào)節(jié)減弱，加之外科醫(yī)生常需要控制血壓減少術(shù)野出血，大腦的血供會大大降低。彭文勇等[14]發(fā)現(xiàn)，在肩關(guān)節(jié)手術(shù)采取沙灘椅體位時，通過采取允許性高碳酸血癥通氣策略來增加腦血供，提高腦血氧飽和度，可以改善POCD的發(fā)生。因此，在采取了特殊體位的骨科患者中，術(shù)后應(yīng)嚴密觀察POCD的發(fā)生。

1.2.3 輸血 骨科手術(shù)因其手術(shù)部位血供豐富，常因為出血量大需要輸血。陽志芳等[15]發(fā)現(xiàn)急性失血性貧血是術(shù)后認知功能障礙發(fā)生的危險因素，可能是由于組織缺血缺氧、炎癥等導(dǎo)致的血腦屏障受損或與其誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡相關(guān)。目前公認的急性失血的治療措施是運用晶體和膠體來進行液體復(fù)蘇，但是過多的液體難免會造成血液稀釋問題。有研究發(fā)現(xiàn)，當健康成人血細胞比容（HCT）被稀釋至15%～18%時，記憶會受到損害[16]。Mathew等[17]發(fā)現(xiàn)，在冠脈搭橋手術(shù)中，當HCT被稀釋至27%以下時，認知功能損害程度隨年齡增加，他還認為，引起認知功能損害的HCT臨界值為較基礎(chǔ)水平降低12%。盡管血流動力學已經(jīng)通過輸注液體得以改善，但大腦是一個代謝旺盛的器官，仍處于一個相對缺血缺氧的狀態(tài)，腦組織氧含量輕微降低就會引起神經(jīng)功能的明顯損害。高炟鵬等[18]在老年患者行髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中輸血≥500 ml是POCD發(fā)生的重要危險因素。還有研究表明，輸血后血漿中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)增加[19]，這提示輸血可能引起全身炎癥反應(yīng)進而增加POCD的發(fā)生。

1.2.4 術(shù)中低體溫 體溫是圍手術(shù)期麻醉六大常規(guī)監(jiān)測的指標之一，手術(shù)室溫度、臺上沖洗液溫度過低及輸液等都會影響患者體溫。核心溫度低于36 ℃稱為圍手術(shù)期低體溫，核心溫度包括鼓膜溫度，食道溫度，鼻咽溫度等。低體溫會引起心血管反應(yīng)、感染、凝血功能障礙以及蘇醒延遲等等。研究發(fā)現(xiàn)，在擇期手術(shù)中，有25%～90%的患者都曾發(fā)生過圍術(shù)期低體溫[20]。POCD的另一重要機制可能是Tau蛋白的異常磷酸化[21]。Tau蛋白異常磷酸化與低體溫有關(guān)，劉暢[22]的研究發(fā)現(xiàn)，運用預(yù)充式加溫系統(tǒng)對骨科重大手術(shù)患者進行保溫能夠降低POCD的發(fā)生，同時，較常規(guī)組Tau蛋白的表達也有明顯的差異。骨科手術(shù)創(chuàng)面大，臺上沖洗傷口，勢必會引起患者體溫下降，應(yīng)注意監(jiān)測體溫，采取保暖措施。

1.2.5 術(shù)后疼痛 術(shù)后疼痛是一種常見的急性疼痛，嚴重影響患者的恢復(fù)，目前關(guān)于疼痛導(dǎo)致POCD的潛在機制主要有神經(jīng)損傷、外周與中樞神經(jīng)重塑、應(yīng)激創(chuàng)傷等[23]。任建光等[24]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)后疼痛可導(dǎo)致大鼠認知功能障礙發(fā)生，其機制可能是由于疼痛刺激，導(dǎo)致海馬體PSD95、NR2B等表達降低。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，在股骨骨折術(shù)后使用硬膜外患者自控鎮(zhèn)痛模式，可以降低術(shù)后炎癥因子和POCD發(fā)生率[25]。由此可見，鎮(zhèn)痛對于POCD的重要性不言而喻。特別應(yīng)注重超前鎮(zhèn)痛，有研究表明，對接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，連續(xù)性股神經(jīng)阻滯能夠提高患者疼痛閾值，增強鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物的劑量，降低POCD的發(fā)生[26]。術(shù)后疼痛的管理應(yīng)該由麻醉和外科共同參與，麻醉能提供多模式鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛，外科醫(yī)生應(yīng)注意手術(shù)方式的選擇，選擇損傷少的手術(shù)入路，使用更精細的操作手法和分離技巧，盡可能減少組織損傷?？傊?，有效的疼痛管理可降低POCD的發(fā)生率。

1.3 麻醉因素

1.3.1 麻醉方式 骨科手術(shù)因部位局限，具有多種麻醉方式可供選擇，特別是對于下肢的手術(shù)，全麻、神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)麻醉都是較好的選擇。但是，目前對于哪種麻醉方式對POCD的發(fā)生有益尚存爭議。黃培等[27]的回顧研究認為老年骨科手術(shù)腰硬聯(lián)合麻醉較全麻POCD發(fā)生率低，具有一定優(yōu)勢，他認為手術(shù)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元遭受不同程度的損害，進而引發(fā)POCD，腰硬聯(lián)合麻醉能夠阻滯外周神經(jīng)傳遞，強化局部鎮(zhèn)痛效果，減少了全身炎癥反應(yīng)及應(yīng)激，降低POCD的發(fā)生率。但何宇紅等[28]的系統(tǒng)評價卻認為麻醉方式對POCD的影響具有時效性，術(shù)后1 d非全身麻醉對POCD發(fā)生有益，但術(shù)后7 d及3個月全麻和非全麻組POCD的發(fā)生率沒有差異，筆者認為術(shù)后1 d POCD的發(fā)生有差異可能與全麻藥物的殘留有關(guān)。李紅霞等[29]的研究也認為腰硬聯(lián)合麻醉較全身麻醉相比炎癥因子表達更少，且POCD及術(shù)后躁動發(fā)生率均較低。似乎所有的證據(jù)都在指向椎管內(nèi)麻醉較全麻有益，而同時兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、肌松及抑制有害反射四大功效的全麻在POCD面前表現(xiàn)得卻不盡人意。椎管內(nèi)麻醉有較好的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用，越來越受麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生的青睞。自從ERAS理念問世以來，聯(lián)合麻醉漸漸登上舞臺，全麻聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉兼具兩者優(yōu)點，同時能減少全麻藥物的使用，其在POCD的研究中也得到了認可。張洋等[30]認為全身麻醉復(fù)合硬膜外麻醉有助于老年患者術(shù)后血流動力學穩(wěn)定且對認知功能影響甚微，同時術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率也低。結(jié)腸癌根治術(shù)后患者早期POCD研究中發(fā)現(xiàn)，全麻聯(lián)合硬膜外麻醉優(yōu)于單純應(yīng)用全身麻醉[31]。結(jié)合之前所談心理因素在POCD發(fā)生中的重要性，筆者更傾向全麻聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉或區(qū)域神經(jīng)阻滯在骨科手術(shù)中的應(yīng)用，當然，部分手術(shù)（如髖關(guān)節(jié)置換術(shù)）中單純使用椎管內(nèi)麻醉也是有效降低POCD發(fā)生率的手段之一。

1.3.2 麻醉藥物 丙泊酚、七氟烷、右美托咪定是目前常用的全身麻醉藥。右美托咪定通過激動α2腎上腺素能受體，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用，還具有抗交感、抑制圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)作用。唐婭星等[32]的研究顯示，右美托咪定能減少老年患者POCD的發(fā)生，顯著降低炎性因子，有利于患者康復(fù)。骨科手術(shù)患者常在術(shù)中使用止血帶，老年患者常因止血帶反應(yīng)引起血流動力學波動，右美托咪定能夠預(yù)防止血帶反應(yīng)[33]，避免循環(huán)波動，對POCD有很好的預(yù)防作用。丙泊酚具有抗炎作用，通過抑制海馬細胞的突觸表達并增強γ-氨基丁酸A型受體功能，減少神經(jīng)損傷，進而降低POCD的發(fā)生。談大海等[34]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定和丙泊酚在目標鎮(zhèn)靜下對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認知功能影響沒有差異，兩者均能降低血清NSE和S100β的表達。七氟醚是臨床麻醉中常用的吸入性麻藥，具有代謝快、可控性好等優(yōu)點，但其對POCD的影響卻大于靜脈麻醉藥，劉葉等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在老年子宮全切術(shù)中，與七氟醚對比，靜脈麻醉藥丙泊酚對POCD更有利。右美托咪定對呼吸抑制較少，聯(lián)合區(qū)域麻醉使用相對安全，且在神經(jīng)保護方面已經(jīng)得到認可，因此，右美托咪定用于骨科手術(shù)可能更有利于患者。

1.3.3 麻醉深度 麻醉深度監(jiān)測儀能實時監(jiān)測患者的麻醉深度，其能讓麻醉醫(yī)生給藥有據(jù)可依，充分體現(xiàn)了目前精準麻醉的策略。目前常用的指標有BIS、AFP、CIS、熵指數(shù)等[36]。目前對于麻醉深度對POCD的相關(guān)性仍存爭議，有研究認為BIS指導(dǎo)下的深麻醉對POCD有益，這可能是外周炎癥反應(yīng)減少相關(guān)[37]。肖尚龍等[38]在BIS指導(dǎo)下骨科手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，中等麻醉深度（BIS 40～60）對患者應(yīng)激及POCD影響較小?？傊?，對于麻醉深度與POCD的關(guān)系眾說紛紜，但這些研究都停留在小樣本，且評價指標難免有差異，雖然客觀指標能指導(dǎo)合理用藥、及時調(diào)整麻醉深度，但對于麻醉深度與POCD的關(guān)系亟待進一步研究。

2 POCD的診斷

POCD的評估和診斷沒有正式的標準，需要靈敏的術(shù)前和術(shù)后精神檢查。根據(jù)現(xiàn)有文獻的報道，目前該疾病的發(fā)病率差異很大，因此，有必要為該疾病制定一致的診斷標準，以便對POCD進行更有意義的研究。在骨科患者中，認知功能障礙比任何其他住院患者都更常見[39]。通?？梢詫⑿g(shù)后神經(jīng)功能紊亂歸為譫妄、術(shù)后認知功能障礙、癡呆這3類。目前關(guān)于譫妄的特征已經(jīng)有了詳細的陳述且可以用CAM評分法診斷。而關(guān)于POCD，通常起病是亞臨床的，且沒有明顯的影像學改變，在多數(shù)情況下，往往跟患者接觸親密的家人或朋友才能認識到該疾病發(fā)生[40]。POCD診斷主要依靠圍術(shù)期神經(jīng)心理測試，常用的有邏輯記憶量表、波士頓命名量表、類別流利性測試、數(shù)字跨度測試、開拓性測試和數(shù)字符號替換測試等[41]。常見的診斷標準包括在2次或2次以上測試中較術(shù)前基礎(chǔ)測試有20%變化，或2次及2次以上測試中較基礎(chǔ)分數(shù)絕對值下降＞1 SD，對于診斷時間，大多數(shù)學者認為應(yīng)該不應(yīng)早于術(shù)后2周，主要考慮麻醉藥物代謝對其影響[42]。

3 POCD的防治

POCD極大地影響了患者的預(yù)后，術(shù)前應(yīng)充分識別并評估患者導(dǎo)致POCD的危險因素。NSE、S100β、血清25-羥基維生素D、血清磷酸化神經(jīng)絲重亞單位-H（PNF-H）、丙二醛（MDA）[43]，這些作為預(yù)測POCD的生物標志物，術(shù)前檢測可及早發(fā)現(xiàn)高危人群。在缺乏特異的診斷時，筆者認為早期識別圍術(shù)期危險因素似乎是治療POCD的最佳方式。近年來，中醫(yī)療法也扮演了重要的角色，董錫臣等[44]的一項研究發(fā)現(xiàn)，麻醉前用電針刺激患者百會、雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴位能夠降低其發(fā)生率。此外術(shù)中應(yīng)加強血流動力學檢測，避免長時間低血壓、加強體溫監(jiān)測，及時采取保暖措施，加強腦氧飽和度（rSO2）監(jiān)測和早期干預(yù)，優(yōu)化血糖管理并糾正貧血可能有助于預(yù)防老年患者POCD的發(fā)生。麻醉方式選擇上盡量全麻聯(lián)合區(qū)域麻醉、加強麻醉深度監(jiān)測、優(yōu)化麻醉藥物配伍，外科盡量選擇對患者創(chuàng)傷較少的入路，術(shù)后疼痛是與POCD最密切相關(guān)的，采取多模式鎮(zhèn)痛策略，盡早行功能鍛煉、減少臥床時間，積極防治并發(fā)癥?？傊?，目前關(guān)于POCD沒有特異性治療方法，需要了解其高危因素，防患于未然。

目前，POCD仍然是骨科手術(shù)術(shù)后常見的神經(jīng)并發(fā)癥之一，但關(guān)于其病理生理機制仍不清楚，更多的研究旨在尋找POCD發(fā)生的危險因素和生物標志物，針對該疾病依然沒有特效藥，所以預(yù)防該疾病顯得尤為重要。由于POCD的影響因素甚多，需要麻醉、外科、護理共同干預(yù)，幫助患者安全、舒適度過圍手術(shù)期。未來還需要在其機制、預(yù)防、治療等方面加強研究。