鹽酸?？颂婺嶂委熤型砥贓GFR突變型非小細(xì)胞肺癌的效果

練曉珊 陳富欽 陳菊英 王紅哲

中晚期表皮生長因子受體（EGFR）突變型非小細(xì)胞肺癌治療方案常為化學(xué)治療，常用藥為多西他賽，能促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其聚解，從而達(dá)抗癌效果[1]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，對于EGFR的突變，其不能競爭性與EGFR結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，因此降低腫瘤標(biāo)志物水平的效果不夠顯著[2]。鹽酸?？颂婺峋哂刑禺愋徒Y(jié)合EGFR在ATP上的結(jié)合位點(diǎn)的特征，從而抑制磷酸化作用，以此控制腫瘤細(xì)胞的快速增殖[3]。但將其用于EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌，其對降低患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平的效果并未明確，基于此，本研究將探討鹽酸埃克替尼治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州市泰和腫瘤醫(yī)院2020年1月-2021年8月108例中晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織檢查EGFR突變；（2）符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）癌癥分期為Ⅲ期及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本研究藥物出現(xiàn)不耐受情況；（2）出現(xiàn)嚴(yán)重臟器功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=54）和觀察組（n=54）。對照組男39例，女15例；年齡52～70歲，平均（61.55±7.40）歲；病理類型：腺鱗癌2例，腺癌23例，鱗狀上皮細(xì)胞癌29例；癌癥病程2～6年，平均（4.56±1.02）年；癌癥分期：ⅢA期10例，ⅢB期33例，Ⅳ期11例。觀察組男41例，女13例；年齡52～70歲，平均（61.60±7.43）歲；病理類型：腺鱗癌1例，腺癌22例，鱗狀上皮細(xì)胞癌31例；癌癥病程2～6年，平均（4.58±1.04）年；癌癥分期：ⅢA期8例，ⅢB期34例，Ⅳ期12例。兩組上述資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)患者、家屬簽署知情同意書及醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均于治療期間禁止使用其他抗癌藥物，自用藥起，每個(gè)月行實(shí)驗(yàn)室腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)等常規(guī)檢查。

對照組：給予多西他賽注射液（德國Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，國藥準(zhǔn)字J20140039，規(guī)格：0.5 ml∶20 mg）治療，75 mg/m2多西他賽注射液靜脈滴注，以3周為1個(gè)周期，每3周1次，共治療4個(gè)周期（12周），采用該藥物治療前予以地塞米松（廣東南國藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024618，規(guī)格：0.75 mg×100 片）口服，8 mg/次，2次/d，連續(xù)用藥3 d以預(yù)防過敏反應(yīng)。

觀察組：給予鹽酸?？颂婺崞ㄘ愡_(dá)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：0.125 g×21片/盒）口服治療，3次/d，1片/次，持續(xù)服藥1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：治療后，根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效分析評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解為影像學(xué)顯示病灶完全消失；部分緩解為影像學(xué)顯示病灶體積減小≥30%；穩(wěn)定為影像學(xué)顯示病灶體積減?。?0%或者體積增大＜20%；進(jìn)展為影像學(xué)顯示病灶體積增大≥20%或者出現(xiàn)新病灶。緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%[5]。（2）腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療后，采集兩組患者靜脈血，離心機(jī)（長沙湘銳離心機(jī)有限公司，型號(hào)：TG16-X）分離血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測驗(yàn)血清中細(xì)胞角蛋白19片段抗原（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）水平。（3）免疫功能：治療前后，采集兩組患者空腹靜脈血液，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測驗(yàn)血液中CD8+、CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平。（4）不良反應(yīng)：治療期間，觀察兩組患者出現(xiàn)惡心、腹瀉及皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組緩解率（53.70%）高于對照組（31.48%）（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA水平均低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CYFRA21-1（ng/ml）CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=54）12.19±4.03 6.44±1.90*7.42±2.20 3.41±1.10*對照組（n=54）12.33±4.06 9.52±3.13*7.38±2.10 5.33±1.51*t值 0.180 6.181 0.097 7.552 P值 0.858 ＜0.001 0.923 ＜0.001

2.3 兩組免疫功能比較

治療后，觀察組CD8+水平低于對照組，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫功能比較（±s）

表3 兩組免疫功能比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD8+（%）CD4+（%）CD3+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=54） 35.41±9.12 23.11±6.07* 30.55±6.69 40.16±5.55* 46.80±9.77 58.93±11.72* 0.82±0.13 1.77±0.42*對照組（n=54） 35.09±9.26 27.18±6.11* 30.66±6.75 35.05±6.05* 46.29±9.85 51.27±11.80* 0.83±0.20 1.28±0.33*t值 0.181 3.473 0.085 4.574 0.270 3.385 0.308 6.741 P值 0.857 0.001 0.932 ＜0.001 0.788 0.001 0.759 ＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組腹瀉、惡心各2例，皮疹1例，發(fā)生率為9.26%（5/54）；對照組惡心3例，腹瀉及皮疹各2例，發(fā)生率為12.96%（7/54）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.375，P=0.540）。

3 討論

中晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌在我國占比為40%～50%[6]。肺癌多數(shù)患者確診后已達(dá)到中晚期，死亡率高，需及時(shí)有效的治療以延長生命，放射性治療對此類型疾病效果不佳，臨床主要以化療為主[7]。多西他賽水溶性低，能有效結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的微管蛋白，從而提高蛋白能力以形成微管，并抑制其聚解，進(jìn)一步阻礙腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[8]。而EGFR作為肺癌最常見的驅(qū)動(dòng)因子，多西他賽難以靶向競爭EGFR結(jié)合位點(diǎn)，不能有效減少其與ATP的結(jié)合，難以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，因此提高機(jī)體免疫力的效果不佳[9]。鹽酸埃克替尼屬于EGFRTKI類藥物，可靶向結(jié)合ATP位點(diǎn)，以阻礙EGFR的驅(qū)動(dòng)功能[10]。若將其應(yīng)用于該疾病患者或許能夠提高患者免疫力。

本研究顯示，治療后，觀察組緩解率（53.70%）高于對照組（31.48%）（P＜0.05）。治療后，觀察組CYFRA21-1、CEA水平均低于對照組（P＜0.05）。說明鹽酸?？颂婺嶂委熤型砥贓GFR突變型非小細(xì)胞肺癌可顯著降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高臨床療效。分析原因可能是EGFR是附著于上皮細(xì)胞膜上的糖蛋白，在癌癥細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)，作為驅(qū)動(dòng)癌癥細(xì)胞生長的因子，主要通過RAS/MAPK、JAK/STAT等信號(hào)通路產(chǎn)生作用，從而促進(jìn)細(xì)胞生長[11]。鹽酸?？颂婺崮芘cEGFR胞內(nèi)結(jié)合，從而抑制其與ATP相作用，以促使酪氨酸激酶磷酸化[12]。且作為新興靶向生物制劑，此藥物具有高選擇性，具有與細(xì)胞毒性藥物完全不同的作用，它在進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可有效結(jié)合小分子化合物，競爭ATP上的生長因子位點(diǎn)，從而有效阻礙激酶活性，進(jìn)一步抑制EGFR受體表面的信號(hào)通路傳導(dǎo)作用，阻礙了腫瘤細(xì)胞的生長及發(fā)展，從而降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高臨床療效，這在文兆明等[13]的研究中也有說明。

本研究顯示，治療后，觀察組CD8+水平低于對照組，CD4+、CD3+、CD4+/CD8+水平均高于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.375，P=0.540）。說明鹽酸埃克替尼可顯著提高患者免疫功能，且不增加藥物不良反應(yīng)。是由于病理狀態(tài)下，機(jī)體為阻礙外來物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的作用，免疫因子會(huì)出現(xiàn)異常分泌、過度表達(dá)的效果，以殺滅外界物質(zhì)，主要以T淋巴細(xì)胞亞群主管的細(xì)胞免疫為主，CD3+作為成熟的T淋巴細(xì)胞表示機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，而CD4+、CD8+、CD4+/CD8+主要產(chǎn)生誘導(dǎo)、抑制、殺傷作用，當(dāng)免疫因子水平過低常表示機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)[14]。鹽酸埃克替尼能有效競爭ATP上EGFR結(jié)合位點(diǎn)，抑制絡(luò)氨酸酶激活，減少信號(hào)通路中細(xì)胞的繁殖，從而阻礙EGFR的進(jìn)一步突變，抑制癌細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移及腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管的生成，進(jìn)而提高免疫功能。李文格等[15]的研究中指出，此藥物僅會(huì)出現(xiàn)輕微的皮疹、惡心等不良反應(yīng)，其發(fā)生率為13.04%，安全性較高，筆者的研究與上述研究結(jié)果相似。

綜上所述，鹽酸?？颂婺峥娠@著降低中晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者免疫功能及臨床療效。