腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血合并腦血管痙攣的臨床效果＊

宋啟星 朱飚 劉保國 鄭建橋 張心佟 張龍 田碩

腦血管痙攣（CVS）是動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）常見的并發(fā)癥之一，不僅可導(dǎo)致腦組織缺血、腦功能損害等不良結(jié)局的發(fā)生，也是aSAH患者致死致殘的重要因素[1]。在臨床治療方面，尼莫地平是目前公認的治療aSAH并發(fā)CVS的常用藥物，其可通過穿透血-腦脊液屏障而發(fā)揮控制腦血管痙攣的作用[2]。近年來，腦肽節(jié)苷脂在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用效果逐漸獲得了認可，尤其在急性腦梗死[3]、阿爾茨海默病[4]、重度顱腦損傷[5]等方面取得了良好的療效。已有研究證實，腦肽節(jié)苷脂不僅具有促進腦組織新陳代謝的功能，同時有助于促進腦組織神經(jīng)元生長、分化等作用[6]。本研究選取了2020年1月-2021年12月在粵北人民醫(yī)院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對象，探討了應(yīng)用腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2020年1月-2021年12月，選取在粵北人民醫(yī)院治療的94例aSAH合并CVS患者為研究對象。（1）納入標準：①均符合aSAH的相關(guān)診斷標準[7]，且經(jīng)臨床診斷、影像學檢查確診；②存在CVS癥狀，如消化道反應(yīng)、意識障礙等；③臨床資料完整；④發(fā)病至就診時間＜72 h；⑤依從性良好。（2）排除標準：①合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾?。虎诖嬖谌硇约?、慢性感染；③非本地區(qū)常住人口；④合并心肌梗死或肝腎功能嚴重不全；⑤對本研究用藥過敏；⑥近期或正在參與其他臨床試驗。編號后按照隨機抽簽的方式分為對照組（n=47）和觀察組（n=47）。對照組中，男28例，女19例；年齡31～76歲，平均（59.64±9.23）歲；發(fā)病至就診時間4～39 h，平 均（10.53±3.09）h；Hunt-Hess分級：Ⅰ級17例，Ⅱ級21例，Ⅲ級9例。觀察組中，男25例，女22例；年齡28～72歲，平均（58.57±9.86）歲；發(fā)病至就診時間 3～35 h，平均（9.85±2.74）h；Hunt-Hess分級：Ⅰ級15例，Ⅱ26例，Ⅲ級6例。兩組上述基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者或患者家屬對治療方式及相關(guān)注意事項知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予血糖血壓控制、防感染、絕對臥床、顱內(nèi)降壓、糾正休克、并發(fā)癥預(yù)防、止血、抗癲癇等治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予尼莫地平（生產(chǎn)廠家：濟川藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字 H20030306，規(guī)格：10 mg/50 ml）治療，將 50 ml尼莫地平持續(xù)靜脈泵入，4～6 ml/h，連續(xù)治療14 d。觀察組給予腦肽節(jié)苷脂（生產(chǎn)廠家：吉林天成制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22026457，規(guī)格：2 ml×6支）聯(lián)合尼莫地平治療，其中尼莫地平給藥方式、劑量、療程等均與對照組一致，將12 ml腦肽節(jié)苷脂注射液與250 ml 0.9%氯化鈉溶液充分混合后進行靜滴，1次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）比較兩組臨床療效。療效判定標準：治療后，經(jīng)臨床檢查可見血流恢復(fù)正常，且患者神經(jīng)功能與治療前比較明顯改善，判定為顯效；治療后，臨床檢查可見血流基本恢復(fù)正常，且患者神經(jīng)功能與治療前比較有所改善，判定為有效；治療后，患者病情無改善，判定為無效[8]?？傆行?顯效率+有效率。（2）比較兩組治療前后昏迷程度。采用格拉斯哥昏迷量表評分（GCS），從睜眼、語言、運動三個維度進行評估，其中睜眼分為4個層級，計1～4分，語言分為5個層級，計1～5分，運動分為6個層級，計1～6分，該量表分值范圍3～15分，得分越高昏迷程度越輕，15分表示無昏迷，13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷[9]。（3）采用多普勒超聲檢查兩組治療前后大腦前動脈、中動脈及后動脈的平均血流速度。（4）比較兩組治療前后實驗室生化指標，包括內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白介素-8（IL-8）。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、血壓降低、頭暈頭痛、皮疹。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率為91.49%（43/47），高于對照組的76.60%（36/47），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 昏迷程度

兩組治療前昏迷程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后昏迷程度優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組昏迷程度比較[例（%）]

2.3 平均血流速度

治療前，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

表3 兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度比較[cm/s，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 大腦前動脈 大腦中動脈 大腦后動脈治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=47） 110.89±8.25 95.43±7.12* 103.91±7.74 93.60±7.24* 76.41±6.57 64.88±5.35*觀察組（n=47） 109.45±8.77 86.06±7.48* 102.56±7.38 85.83±6.89* 75.24±6.82 58.16±5.71*t值 0.820 6.220 0.865 5.330 0.847 5.888 P值 0.414 0.000 0.389 0.000 0.399 0.000

2.4 生化指標

治療前，兩組生化指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組生化指標比較（±s）

表4 兩組生化指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ET-1（pg/ml）VEGF（ng/ml）TNF-α（ng/ml）IL-8（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=47） 131.74±12.28 102.55±9.48* 209.50±19.85 151.28±14.65* 0.68±0.25 0.34±0.15* 3.81±0.97 2.33±0.74*觀察組（n=47） 129.94±13.16 95.62±9.13* 211.36±20.17 140.35±13.67* 0.71±0.21 0.23±0.11* 3.74±0.92 1.82±0.65*t值 0.686 3.610 0.451 3.740 0.630 4.054 0.359 3.550 P值 0.495 0.001 0.653 0.000 0.530 0.000 0.720 0.001

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率（17.02% vs 12.77%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

通常而言，aSAH合并CVS患者動脈瘤鄰近的腦組織損傷嚴重，可進一步導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生，最終引發(fā)意識功能障礙、神經(jīng)功能損傷甚至肢體偏癱等癥狀。此外，也有學者指出，CVS的發(fā)生是aSAH患者致死、致殘的最主要的因素，如何防治aSAH后CVS對改善患者預(yù)后至關(guān)重要[10]。尼莫地平主要是通過阻滯鈣離子內(nèi)流來發(fā)揮緩解顱內(nèi)平滑肌收縮的作用，進而解除血管痙攣。但在實際臨床工作中，由于尼莫地平半衰期較短，治療CVS的效果仍然不佳，也正是因為如此，越來越多的學者致力于探討尼莫地平聯(lián)合其他藥物治療CVS的效果[11-12]。腦肽節(jié)苷脂的主要藥理作用在于促進神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝，進而促進神經(jīng)干細胞增殖分化，修復(fù)受損的神經(jīng)細胞。吳群強等[13]研究指出，腦肽節(jié)苷脂可顯著促進缺血性腦梗死患者神經(jīng)功能、認知功能的恢復(fù)，改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），且觀察組治療后昏迷程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。由此可見，與尼莫地平單一用藥相比，腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果更為顯著，有助于改善患者意識障礙，這可能與腦肽節(jié)苷脂和尼莫地平聯(lián)合用藥的協(xié)同增效有關(guān)。王明洋等[14]研究也指出，腦肽節(jié)苷脂可通過促進腦組織血液循環(huán)和能量代謝促進腦損傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善意識障礙。另外，本研究中，治療后，兩組大腦前、中、后動脈平均血流速度較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。提示腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者腦血流速度，這在沈杰等[15]研究中也有所體現(xiàn)。

aSAH合并CVS的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前尚無研究詳細闡述，但已有學者指出CVS的發(fā)生可能與血管內(nèi)皮功能損傷、炎癥反應(yīng)、血管神經(jīng)反射及細胞凋亡等因素相關(guān)[16]。臨床認為，在諸多因素的刺激下，血管內(nèi)皮細胞可分泌與調(diào)節(jié)血管張力、控制血管生長等有關(guān)的血管活性物質(zhì)[17]。而當血管內(nèi)皮功能受損時，血管可能發(fā)生異常收縮甚至痙攣，進一步引發(fā)CVS的發(fā)生。除此之外，有學者指出，aSAH患者血管外壁在紅細胞裂解產(chǎn)物釋放的氧合血紅蛋白作用下容易引起白細胞募集、浸潤及活化，導(dǎo)致一系列的炎癥級聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，最終引發(fā)CVS[18]。由此可見，血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)均與aSAH并發(fā)CVS有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組ET-1、VEGF、TNF-α及IL-8水平較治療前均降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。提示腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平可有效改善aSAH合并CVS患者血管內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平。另外，筆者還觀察到，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明腦肽節(jié)苷脂和尼莫地平聯(lián)合用藥并不會明顯增加不良反應(yīng)風險。

綜上所述，腦肽節(jié)苷脂聯(lián)合尼莫地平治療aSAH合并CVS的效果顯著，有助于改善患者意識障礙和血管內(nèi)皮功能，降低炎癥因子水平，且安全性良好，值得臨床實踐推廣。