醫(yī)療器械不良事件半定量風險估計的分析方法研究

趙靈犀

（上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測與評價部，上海 200040）

0 引言

獲益和風險并存是醫(yī)療器械的固有特點，不存在零風險的醫(yī)療器械。正因如此，各國監(jiān)管機構要求產(chǎn)品制造商對醫(yī)療器械上市后的風險進行監(jiān)測[1-4]，以確保產(chǎn)品獲益大于風險。不良事件監(jiān)測是醫(yī)療器械上市后風險監(jiān)測的一種手段，也是我國法規(guī)對醫(yī)療器械注冊人、備案人的要求[5]，通過對產(chǎn)品故障、傷害事件或潛在傷害事件的收集、分析、評價，及時發(fā)現(xiàn)設計缺陷、制造缺陷、使用錯誤或其他導致風險超出預期的問題，從而采取控制措施消除不可接受的風險。

風險包含了2個要素，分別是傷害發(fā)生概率（以下簡稱“傷害概率”）和傷害嚴重度[6]，通過對這2個要素的綜合分析進行風險估計，再根據(jù)風險可接受準則完成風險評價。如果產(chǎn)品風險管理計劃中沒有恰當?shù)囟x傷害概率和傷害嚴重度，則會造成風險估計不合理，在發(fā)生醫(yī)療器械不良事件時，無法準確評價風險程度。風險估計過程最常見的問題是傷害概率和傷害嚴重度定義不明確，缺乏量化依據(jù)，缺乏產(chǎn)品針對性。本研究按照ISO 14971：2019[6]的風險估計要求，分別以無源一次性使用植入、無源一次性使用非植入和有源可重復使用醫(yī)療器械為例，開展傷害嚴重度和傷害概率的分析，幫助質(zhì)量專業(yè)人士更好地理解半定量風險估計的分析方法。

1 傷害嚴重度的描述

傷害嚴重度是一種定性的描述，為了便于識別嚴重度的高低，通常與離散的定量描述相對應，稱為傷害嚴重度的分級。在《關于印發(fā)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法（試行）的通知》[7]中，傷害嚴重度劃分較詳細，包括死亡，危及生命，機體功能結構永久性損傷，可能導致機體功能結構永久性損傷，需要內(nèi)、外科治療避免上述永久損傷，以及其他。2018年《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[5]正式發(fā)布后，傷害嚴重度劃分為死亡、嚴重傷害和其他。以上劃分對于具體產(chǎn)品而言缺乏針對性，在后續(xù)風險評價時強烈依賴分析人員的主觀判斷。

一般來說，傷害嚴重度的分析需要臨床專家參與，或者參考臨床指南、專家共識、本產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的臨床試驗結果、不良事件等。

2 傷害概率的描述

在產(chǎn)品上市前，風險管理文檔中需要定義傷害概率的計算方法并估計概率范圍。對于單次操作的無源一次性使用非植入的醫(yī)療器械，如采血針、注射器，傷害概率可定義為每單位銷量發(fā)生傷害的次數(shù)。對于有源或無源可重復使用的醫(yī)療器械，傷害概率計算方法與產(chǎn)品的使用情況有關，如血液透析機、呼吸機這種持續(xù)使用的產(chǎn)品，可以定義為每使用若干小時發(fā)生傷害的次數(shù)。X射線成像系統(tǒng)這種設備數(shù)量較少、單次使用時間短、使用頻率高的產(chǎn)品，可以定義為每臺每單位時間發(fā)生傷害的次數(shù)。不同的產(chǎn)品類別，其傷害概率的計算方法不同，需要綜合考慮產(chǎn)品的使用特點，如產(chǎn)品用量、使用頻率、使用壽命、涉及患者數(shù)量等因素。

傷害概率的范圍與產(chǎn)品使用數(shù)量、涉及人群數(shù)量和概率計算方法等因素有關。以產(chǎn)品用量對傷害概率范圍的影響為例，當傷害概率等于引起傷害的產(chǎn)品數(shù)量除以產(chǎn)品用量時，年用量x×10n的產(chǎn)品傷害概率最小數(shù)量級就是10-n。當產(chǎn)品年用量波動較大至數(shù)量級改變時，如從10n變?yōu)?0n+1或10n-1，則最低傷害概率的數(shù)量級須分別對應。在產(chǎn)品首次上市前，往往難以預計用量和涉及人群數(shù)量，因此以上方法具有局限性，此時可以參考臨床試驗數(shù)據(jù)或同類產(chǎn)品相關臨床研究的傷害概率或真實世界數(shù)據(jù)，如不良事件發(fā)生率。對于無法定量描述的傷害概率，也可以采用定性描述，在積累一定的真實世界數(shù)據(jù)后，再轉為定量描述。

相對于傷害嚴重度分析，傷害概率的分析難度更高，要求分析人員具有統(tǒng)計學專業(yè)背景，對產(chǎn)品甚至同類產(chǎn)品的使用特點和臨床試驗數(shù)據(jù)有一定程度的了解。

3 3種類別醫(yī)療器械的風險估計方法

3.1 無源一次性使用植入醫(yī)療器械

許多無源一次性使用植入醫(yī)療器械的用量或者銷量和患者數(shù)量幾乎一致，如封堵器、彈簧圈、心臟瓣膜等，此類產(chǎn)品的傷害概率可以定義為傷害事件數(shù)量或發(fā)生傷害的產(chǎn)品數(shù)量除以產(chǎn)品使用數(shù)量或銷量。以下以輸尿管支架為例，闡述此類型醫(yī)療器械的傷害嚴重度和傷害概率的分析方法。

輸尿管支架用于輸尿管腎盂連接處至膀胱的臨時性內(nèi)引流，非永久留置。分析輸尿管支架固有風險和不良事件[8]，其故障和傷害表現(xiàn)為支架本體或輸送系統(tǒng)零部件斷裂，支架打結、移位，支架移除困難，血尿，輸尿管狹窄，腎臟穿孔，額外手術，延長住院時間等。按照患者健康受影響程度的大小，這些傷害可分為10級，見表1。

在輿情危機進入消退期階段，企業(yè)應建立損失評估小組，對輿情危機中企業(yè)的損失進行評估，尋求彌補企業(yè)損失的相關策略。評估主要從兩個方面進行，第一是對企業(yè)經(jīng)營狀況造成的損失；二是企業(yè)在輿情危機之后的形象及信譽損失。在該階段，企業(yè)須開展大規(guī)模且持久的企業(yè)形象修復工程，包括參與災后重建、捐款捐物等體現(xiàn)企業(yè)社會價值的公益活動，生產(chǎn)高質(zhì)量、低污染產(chǎn)品展現(xiàn)企業(yè)在實踐環(huán)保過程中的貢獻，經(jīng)常與公眾溝通交流，維護深入公眾內(nèi)心的企業(yè)形象等。風險社會中，公眾對于企業(yè)產(chǎn)品是否安全極為看重，尤其是與日常生活息息相關的產(chǎn)品。因此，企業(yè)要嚴把產(chǎn)品質(zhì)量關，生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品，重拾公眾對于企業(yè)產(chǎn)品的信心。

表1 輸尿管支架傷害嚴重度

假設產(chǎn)品每年銷量的數(shù)量級為105，那么最低概率數(shù)值的數(shù)量級可設置為10-5。傷害概率按高低可以分為10級（見表2），等級1低于十萬分之一視為“不太可能發(fā)生”，等級10描述為“≥10%”，視為“幾乎肯定會發(fā)生”。

表2 輸尿管支架傷害概率

以上的傷害概率和傷害嚴重度交叉形成一個10×10的風險矩陣，再根據(jù)風險可接受準則劃分區(qū)域，形成風險評價的標準。

3.2 無源一次性使用非植入醫(yī)療器械

無源一次性使用非植入醫(yī)療器械按操作特點可以分為2類：一類是單次操作的產(chǎn)品，如無菌注射器；一類是可多次操作的產(chǎn)品，如吻合器、活檢針。2類產(chǎn)品的傷害概率都可以定義為發(fā)生傷害的產(chǎn)品數(shù)量除以產(chǎn)品使用數(shù)量或銷量，可多次操作的產(chǎn)品還可以定義為傷害事件次數(shù)除以產(chǎn)品操作次數(shù)。以下以吻合器為例，闡述此類型醫(yī)療器械的傷害嚴重度和傷害概率的分析方法。

內(nèi)鏡用切割吻合器用于內(nèi)視鏡手術中組織的切除、橫斷和吻合或者肝實質(zhì)、肝血管和膽管的橫斷、切除。分析內(nèi)鏡用切割吻合器固有風險和不良事件[9]，其故障和傷害表現(xiàn)為成釘不良，無法擊發(fā)或部分擊發(fā)，部件損壞或脫落，打開或閉合困難，吻合失敗，組織損傷、出血、感染等，對這些表現(xiàn)形式整理分類，可以將傷害嚴重度分為5級，見表3。

表3 吻合器產(chǎn)品的傷害嚴重度

對于操作步驟較多或者結構較復雜的醫(yī)療器械，如高頻電刀系統(tǒng)，植入式起搏器，醫(yī)用電動鋸、鉆等，每個步驟或組件都可能出現(xiàn)異常造成危險情形，但不是所有危險情形都會造成傷害。因此，按照ISO/TR 24971：2020[10]提到的方法，可以將吻合器的危險情形發(fā)生的概率記為P1、危險情形造成傷害的概率記為P2，則P1和P2的乘積就是傷害概率P。

假設根據(jù)市場分析，吻合器的年銷量為9.8×105～1.5×106把，銷量的數(shù)量級有105和1062種，如果按照發(fā)生危險情形的產(chǎn)品數(shù)量除以產(chǎn)品使用數(shù)量或銷量來定義危險情形發(fā)生概率P1，就需要對概率最小數(shù)量級進行分段設置（見表4），否則在銷量大幅下降的情況下，即使基本不會發(fā)生的事件也會被誤判為經(jīng)常發(fā)生或頻繁發(fā)生，進而導致風險估計過高。當按照傷害事件次數(shù)除以產(chǎn)品操作次數(shù)定義危險情形發(fā)生概率P1時，以每個產(chǎn)品平均裝填3次計算，使用次數(shù)的數(shù)量級106不隨銷量改變，因此不需要對概率范圍分段描述。

表4 吻合器產(chǎn)品危險情形發(fā)生的概率（P1定量描述）

表5 吻合器產(chǎn)品危險情形導致傷害的概率（P2定性描述）

危險情形發(fā)生的概率P1和危險情形造成傷害的概率P2交叉形成了傷害概率P（見表6），數(shù)值高低代表傷害概率的高低，可以直接結合傷害嚴重度估計風險程度，也可以將P分為若干等級后再結合傷害嚴重度進行風險估計。

表6 吻合器產(chǎn)品的傷害概率（P=P1xP2）

3.3 有源可重復使用醫(yī)療器械

可重復使用醫(yī)療器械的使用壽命較長，隨著使用年限增加或使用頻次增加，發(fā)生故障的概率也隨之增加。如果對新投用的設備和使用了多年的設備采取統(tǒng)一的傷害概率定量描述，可能會高估或低估風險。在吻合器的案例中提到分段設置概率范圍數(shù)值，在可重復使用的有源或無源醫(yī)療器械中也可以采用類似方法，以降低設備老化或超高使用頻次對風險估計帶來的偏差，如義齒、呼吸機、影像診斷設備。以下以電動輪椅為例，闡述此類型醫(yī)療器械的傷害概率和傷害嚴重度的分析方法。

電動輪椅屬于第二類醫(yī)療器械，供殘疾或無完全行走能力者代步用，通常在家庭環(huán)境中使用，并由患者自行操作。電動輪椅可能造成機械損傷、電氣相關損傷，傷害表現(xiàn)有劃傷、夾傷、摔傷、電擊傷，對這些傷害表現(xiàn)形式整理分類為5級，見表7。

表7 電動輪椅傷害嚴重度

由于電動輪椅的實際使用頻次、年限和維護保養(yǎng)情況各有差異，不適合用發(fā)生傷害的產(chǎn)品數(shù)量除以產(chǎn)品使用數(shù)量或銷量這種形式計算傷害概率，以使用多長時間發(fā)生了故障或傷害更直觀，因此傷害概率可定義為每單位時間每臺產(chǎn)品發(fā)生傷害的次數(shù)，此方法可以避免考慮產(chǎn)品銷量等無法預估的情況?？紤]到電池的平均壽命為2～3 a，因此對使用年限3 a內(nèi)和3 a及以上的電動輪椅傷害概率進行分析，見表8。

表8 電動輪椅傷害概率

4 結語

在不良事件監(jiān)測中，仍然存在一些認識誤區(qū)，例如一些醫(yī)護人員和監(jiān)管人員認為一旦產(chǎn)品發(fā)生不良事件，就應該采取風險控制措施，這種做法并不合理。持續(xù)收集不良事件的目的是不斷監(jiān)測產(chǎn)品的風險是否在可接受范圍內(nèi)，而不是完全消除風險。不良事件監(jiān)測還有一個重要目的，就是及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品上市前未充分識別的風險。

風險估計是對可能發(fā)生的風險進行預判，起始于產(chǎn)品上市前，是開展風險評價的前提。當產(chǎn)品上市后發(fā)生不良事件，應通過對比實際風險和預估風險的偏差，根據(jù)風險可接受準則，做出接受風險或采取措施的決策。然而風險控制措施可能會引入新的風險，因此風險估計貫穿醫(yī)療器械全生命周期，是一個不斷循環(huán)的過程。近年來，國內(nèi)監(jiān)管機構密集出臺醫(yī)療器械上市后監(jiān)測的法規(guī)和指南性文件[11-12]，對企業(yè)的風險管理水平提出了新要求和高要求，許多與風險相關的分析方法，如失效模式與效應分析[13-14]、風險矩陣[6]、控制圖[15]等用于醫(yī)療器械的風險評價時都以風險估計作為基礎。

本文以無源一次性使用植入、無源一次性使用非植入和有源可重復使用醫(yī)療器械為例，介紹了傷害嚴重度的分析和分級方法、傷害概率的計算方法和傷害概率數(shù)量級的估算方法，但并未解決如何定量描述概率范圍或頻次范圍的問題，最高傷害概率數(shù)值或頻次設置太小，會高估風險，頻繁采取控制措施，反之則低估風險，因此仍需要研究概率或頻次范圍的確定原則。本文列舉的可重復使用醫(yī)療器械相對簡單，對許多操作過程復雜、維護保養(yǎng)因素影響顯著的大型醫(yī)療設備的傷害概率的計算方法并未探討，這也是監(jiān)管機構、醫(yī)院和企業(yè)共同面臨的難題。同時尚未研究風險可接受準則的制定方法，這是風險管理的基礎，需要從臨床價值、法規(guī)要求、經(jīng)濟效益、企業(yè)管理角度出發(fā)，論述風險可接受準則的制定策略。