KSZ620/43B型隧道烘箱在血液制品生產(chǎn)工藝中的應用

鞏喜軍，趙崎光，陸 麒，魏學榮，吳愛景，才 輝，楊靈通，成 魁，劉曉宇

（蘭州蘭生血液制品有限公司，蘭州 730046）

0 引言

血液制品特指人血漿蛋白類制品，其生產(chǎn)包括從原料血漿接收、入庫貯存、復檢、血漿分離、血液制品制備、檢定到成品入庫的全過程[1]。血液制品屬于無菌藥品，其生產(chǎn)所用的物料、器具均需要經(jīng)過滅菌處理。血液制品在配制、灌裝等暴露生產(chǎn)時應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。設備設施的驗證、生產(chǎn)工藝系統(tǒng)的無菌是確保血液制品最終無菌的關鍵因素。

KSZ620/43B型隧道烘箱是一臺自動化除菌除熱原設備，是采用層流原理和熱空氣高速消毒工藝，使容器在潔凈度為A級的密封隧道內(nèi)完成干燥、滅菌、去熱原和冷卻的無菌生產(chǎn)工藝流程。其整個輸送隧道是一個密閉的整體組合件，按結構可分為三部分，第一部分為預熱段，第二部分為加熱段，第三部分為冷卻段[2]。該設備位于灌封機前部、洗瓶機后部，可與洗瓶機、灌封機組成一條完整的洗、烘、灌、封自動生產(chǎn)線。與其他隧道烘箱相比，該設備應用了風機微壓差檢測、風門自動升降、水冷等新技術，在干熱效果的實現(xiàn)中，不會引入其他雜質(zhì)[3]，且實現(xiàn)了自動控溫、穩(wěn)壓，實施條件穩(wěn)定、易控，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，有效提高了滅菌效率?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定“企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認”，因此本文采用KSZ620/43B型隧道烘箱對中硼硅玻璃輸液瓶的除菌除熱原進行確認和試運行試驗[4]，以確保該設備符合無菌制劑生產(chǎn)工藝要求。

1 材料和方法

1.1 材料

KSZ620/43B型隧道烘箱購自楚天科技股份有限公司，外形尺寸為3 680 mm×1 700 mm×2 350 mm（長×寬×高），總質(zhì)量4 200 kg，腔室內(nèi)為A級環(huán)境，隧道寬600 mm，傳送帶最大傳輸速度160 mm/min，正常傳輸速度110 mm/min；預熱段長580 mm，溫度＜100℃；滅菌段長1 320 mm，溫度為（320±5）℃；冷卻段1長780 mm，溫度為60～120℃，冷卻段2長1 000 mm，溫度＜25℃。2635A型多通道數(shù)據(jù)采集器購自美國福祿克公司[5]。中硼硅玻璃輸液瓶（規(guī)格50 mL）購自山東藥用玻璃股份有限公司。內(nèi)毒素指示劑（效價1 250 EU/支）購自湛江安度斯生物有限公司。

1.2 方法

1.2.1 設計確認（design qualification，DQ）

DQ需確認KSZ620/43B型隧道烘箱的設計是否符合預定用途和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求，功能要求（生產(chǎn)能力、電容量、微粒測試、空載熱分布、熱穿透、內(nèi)毒素減少等）設計是否符合用戶需求說明（user requirment specification，URS）；檢查DQ方案是否已被審核、批準；確認外形圖、管道和儀表控制流程圖、材料清單、電氣原理圖、功能說明、硬件設計說明和軟件設計說明等文件是否已完成。

1.2.2 安裝確認（installation qualification，IQ）

IQ是證明設備的建造和安裝是否符合設計標準，確認設備安裝是否符合規(guī)定，是否能滿足生產(chǎn)的需要。檢查設備的資料（設計圖紙、使用說明書、技術圖紙、材質(zhì)證明書、電氣原理及接線圖、材料清單、合格證等）是否齊全并存檔；確認安裝是否符合設備要求，使其正常運行；檢查并確認儀器儀表的校驗情況；確認設備的維護計劃，檢查制造材料和產(chǎn)品接觸表面的材質(zhì)證明，檢查水電氣管路連接是否正確；對設備供應商提供的配件進行檢查并記錄。

1.2.3 運行確認（operational qualification，OQ）

OQ前需檢查IQ是否完成，設備儀表是否校驗，設備操作、清潔和維護標準操作規(guī)程（standard operation procedure，SOP）是否起草完成，操作培訓是否完成。OQ主要確認安全設備、報警裝置、聯(lián)鎖裝置是否正常工作；進行設備基本操作的確認[6]，在空載情況下按照使用說明書進行開機啟動，確認各段溫度和壓差、高效過濾器的完整性、腔室內(nèi)塵埃粒子是否符合要求，報警信號是否正常，運轉(zhuǎn)是否平穩(wěn)、無異常噪聲和振動，電器的絕緣和耐壓是否符合GB 5226—2008規(guī)定。

1.2.4 性能確認（performance qualification，PQ）

PQ前應確認IQ和OQ是否完成，如有偏差是否得到解決，檢查儀器儀表是否都校驗。按照工藝過程和質(zhì)控要求，PQ分別從熱分布、熱穿透和細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)3個方面對中硼硅玻璃輸液瓶干熱滅菌效果進行驗證[7]，確認設備是否滿足生產(chǎn)工藝要求。

1.2.4 .1熱分布試驗

設定滅菌溫度為320℃，網(wǎng)帶運行速度為110 mm/min，按隧道烘箱操作程序運行設備，當溫度升至設定滅菌溫度后以隧道烘箱輸送網(wǎng)帶為邊界，將10個溫度測試探頭（以下簡稱“探頭”）依次均勻放置在網(wǎng)帶同一截面上，探頭隨網(wǎng)帶移動進入、移出烘箱滅菌段、冷卻段，用檢測儀直接測試各探頭的溫度，連續(xù)檢測3次。合格標準：滅菌過程中各探頭溫差小于5℃。

1.2.4 .2熱穿透試驗

熱穿透試驗時隧道烘箱保持滿載運行，將已清洗的中硼硅玻璃輸液瓶瓶口朝上，將探頭插入并用耐高溫膠布固定在輸液瓶內(nèi)。設置自動溫度記錄儀每30 s記錄一次溫度值，設定滅菌溫度為320℃，網(wǎng)帶運行速度為110 mm/min，按隧道烘箱操作程序運行設備，當溫度升至設定滅菌溫度后，以隧道烘箱輸送網(wǎng)帶為邊界，將10個探頭依次均勻放置在網(wǎng)帶同一截面上，探頭隨網(wǎng)帶移動進入、移出烘箱滅菌段、冷卻段，用檢測儀直接測試各探頭的溫度，連續(xù)檢測3次。合格標準：每個探頭的滅菌FH值（干熱滅菌的殺菌熱力強度）＞1 365[8]。

1.2.4 .3內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗

干熱法能夠?qū)崿F(xiàn)滅菌、除熱原的雙重效果。在隧道烘箱滅菌、除熱原的效果評價中，內(nèi)毒素的衰減是重要的評價方式，其效果直接與環(huán)境溫度有關，一般采用≥300℃的溫度[9]。

在進行隧道烘箱滿載熱穿透試驗的同時，做細菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗。根據(jù)指示劑應放在裝載物內(nèi)的數(shù)個地方（包括除菌、除熱原效果最差的點位）的原則，在輸液瓶內(nèi)放入1 250 EU的驗證用標準細菌內(nèi)毒素，將裝好標準細菌內(nèi)毒素的輸液瓶與插入溫度探頭的中硼硅玻璃輸液瓶放在一起，并對滅菌后的各內(nèi)毒素指示劑進行檢驗，同時做陽性對照。合格標準：經(jīng)干燥滅菌后，用靈敏度為0.125 EU/mL的鱟試劑進行測定，陽性對照應為陽性，樣品檢驗應為陰性，即內(nèi)毒素下降3個對數(shù)單位以上[10]。

1.2.5 試運行試驗

按照《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》對KSZ620/43B型隧道烘箱連續(xù)進行3批培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，并對合格瓶數(shù)、污染瓶數(shù)進行統(tǒng)計，判定對中硼硅玻璃輸液瓶的干熱滅菌效果是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。

1.2.6 不同生產(chǎn)規(guī)模下設備運行情況

利用KSZ620/43B型隧道烘箱分別生產(chǎn)500、1 000、2 000瓶血液制品，通過無菌藥品的無菌和熱原檢查是否合格考察KSZ620/43B型隧道烘箱對中硼硅玻璃輸液瓶的干熱滅菌情況[11]。

2 結果

2.1 DQ結果

KSZ620/43B型隧道烘箱功能要求（生產(chǎn)能力、電容量、微粒測試、空載熱分布、熱穿透、內(nèi)毒素減少）設計符合URS，DQ方案已被審核、批準；外形圖、管道和儀表控制流程圖、材料清單、電氣原理圖、功能說明、硬件設計說明和軟件設計說明等文件已完成。

2.2 IQ結果

所有執(zhí)行確認的人員均已得到培訓；設備的設計圖紙、電氣原理及接線圖、材料清單等全部齊全，設備已按照設計圖紙安裝就位，安裝穩(wěn)固，線路連接完好，外觀完整無缺損，儀器儀表校驗、維護計劃、潤滑等均已完成。

2.3 OQ結果

IQ、設備操作、清潔和維護SOP的起草、操作培訓已完成。設備報警裝置、聯(lián)鎖裝置正常工作，空載各段溫度、壓差、高效過濾器的完整性符合要求，腔室內(nèi)符合A級潔凈室要求，運轉(zhuǎn)平穩(wěn)無異常，且電器的絕緣和耐壓符合GB 5226—2008規(guī)定。

2.4 PQ結果

確認IQ和OQ已完成，無偏差，儀器儀表已校驗。穩(wěn)定產(chǎn)能20瓶/min（50 mL/瓶），出瓶溫度≤25℃。熱分布試驗腔體內(nèi)各探頭最大溫差小于5℃（見表1～3）；熱穿透試驗各探頭溫度FH值均＞1 365（見表4～6）；內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗所有內(nèi)毒素檢驗結果均為陰性，陽性對照檢驗結果為陽性（見表7）。綜上表明PQ均符合要求。

表1 第1次熱分布試驗結果單位：℃

表4 第1次熱穿透試驗FH值

表7 內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗結果

2.5 試運行試驗結果

按照《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》連續(xù)進行的3批培養(yǎng)基模擬灌裝試驗合格率為100%，試驗零污染（見表8），判定KSZ620/43B型隧道烘箱對中硼硅玻璃輸液瓶的干熱滅菌效果符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。

表8 試運行試驗結果

2.6 不同生產(chǎn)規(guī)模下設備運行結果

分別生產(chǎn)500、1 000、2 000瓶3種規(guī)模的血液制品，無菌檢查和熱原檢查結果顯示合格率為100%（見表9），判定KSZ620/43B型隧道烘箱對中硼硅玻璃輸液瓶的干熱滅菌效果符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求。

表9 不同生產(chǎn)規(guī)模下設備運行效果

3 結語

血液制品為靜脈注射用無菌藥品，在生產(chǎn)時應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。而血液制品的容器中硼硅玻璃輸液瓶廣泛采用干熱法實現(xiàn)除菌、除熱原。本文按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求，對KSZ620/43B型隧道烘箱進行了確認及試運行工作，確認了KSZ620/43B型隧道烘箱的設計、安裝和性能均符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，且對中硼硅玻璃輸液瓶的干熱滅菌效果符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的要求，能夠用于血液制品內(nèi)包材中硼硅玻璃輸液瓶的除菌、除熱原。

表2 第2次熱分布試驗結果單位：℃

表3 第3次熱分布試驗結果單位：℃

表5 第2次熱穿透試驗FH值

表6 第3次熱穿透試驗FH值