TSH水平升高與急性心肌梗死PCI患者預后的相關性

薛興翠 孫軍奎

(青海紅十字醫(yī)院全科醫(yī)學科，青海 西寧 810000)

甲狀腺功能的異?？梢酝ㄟ^對心血管疾病的直接影響或間接與后者的危險因素產(chǎn)生復雜的聯(lián)系而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良的影響〔1,2〕。甲狀腺功能亢進通常與收縮壓升高、房顫、高凝狀態(tài)有關；而甲狀腺功能減退通常導致高脂血癥與動脈粥樣硬化〔3～7〕。亞臨床甲狀腺功能減退定義為促甲狀腺激素(TSH)水平升高及游離甲狀腺激素水平(FT4)正常，既往臨床研究表明，其與血脂代謝異常、高血壓、腎功能損害、加速動脈粥樣硬化及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病有關〔8～10〕。目前有相關研究顯示在急性心肌梗死(AMI)早期階段甲狀腺功能會發(fā)現(xiàn)變化，并且對于AMI后的心臟重構作用非常重要〔11,12〕。然而，對于甲功的變化對AMI患者的預后方面的研究甚少。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)是通過經(jīng)皮穿刺周圍動脈,經(jīng)血管途徑送入球囊導管和(或)支架等介入治療器械到達狹窄冠狀動脈,對狹窄血管進行擴張和植入支架的一種心臟導管治療方法。近年來藥物洗脫支架(DES)、血小板糖蛋白(GP)A Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑的使用和橈動脈入路在臨床的普及，使 PCI 技術日漸成熟，安全性不斷得到提高，介入治療技術應用范圍逐漸擴大，PCI 已是冠心病治療非常重要及廣為應用的技術〔13〕。本研究擬探討甲狀腺功能減退對接受PCI術的AMI患者長期預后的影響。

1 資料和方法

1.1研究對象 本研究為前瞻性隊列研究。 收集2011年1月至2012年6月就診于青海紅十字醫(yī)院并確診為AMI并行PCI的患者。AMI診斷標準為血清心肌標志物升高，包括肌鈣蛋白(cTn)I和肌酸激酶同工酶(CK-MB)，并至少伴有以下一項臨床指標：①典型的缺血胸痛癥狀；②新發(fā)生的缺血性心電圖改變(新的ST-T改變或左束支傳導阻滯)；③影像學證據(jù)顯示有新的心肌活性喪失或新發(fā)的局部室壁運動異常。納入標準：(1)發(fā)病年齡18～75歲；(2)經(jīng)冠狀動脈造影證實為一支或多支冠狀動脈狹窄70%及以上和(或)左主干狹窄≥50%并接受 PCI 。排除標準：(1)確診為甲狀腺功能亢進、亞臨床甲狀腺功能亢進或可能的中樞性甲狀腺功能亢進患者；(2)住院前3個月內(nèi)接受影響甲狀腺功能藥物治療的患者；(3)合并心、肝、肺、腎等嚴重內(nèi)科疾病的患者；(4)隨訪期間服用影響甲狀腺激素藥物的患者。本研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準，試驗遵循了赫爾辛基宣言，所有受試者自愿參加并簽署知情同意書。最終949例患者納入并完成研究。根據(jù)甲狀腺功能的結果分為TSH正常組890例與TSH升高組59例。

1.2甲狀腺功能的測定和定義 所有患者入院后即采集血液進行甲狀腺功能等血液及生化指標的檢測。血清TSH及游離甲狀腺素(FT4)的檢測采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定。FT4參考范圍12～22 pmol/L，TSH水平參考范圍為0.27～4.20 μIU/ml。臨床型甲狀腺功能減退定義為有既往病史或甲狀腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4<12 pmol/L。亞臨床型甲狀腺功能減退定義為有既往病史或甲狀腺功能提示TSH>4.2 μIU/ml且FT4在正常范圍內(nèi)。甲狀腺功能正常定義為無甲減病史，且TSH、FT4均在正常范圍內(nèi)。本研究中，甲狀腺功能減退包括臨床型與亞臨床型甲減。

1.3PCI及藥物治療 PCI手術均由青海紅十字醫(yī)院醫(yī)師嚴格按操作規(guī)程完成。所有患者入院后常規(guī)口服阿司匹林300 mg及硫酸氫氯吡格雷300 mg抗血小板聚集治療。常規(guī)消毒鋪巾后，首選右側橈動脈穿刺入路。通過冠狀動脈造影結果確定罪犯血管及狹窄程度，沿導絲置入球囊，在病變部位預擴張后置入藥物洗脫支架 (DES)， 根據(jù)支架擴張情況選擇性球囊后擴張。術后1年口服阿司匹林100 mg/d、硫酸氫氯吡格雷75 mg/d及阿托伐他汀鈣 20 mg/d。

1.4隨訪 隨訪起始時間為甲狀腺功能檢測時間。根據(jù)隨訪時間表,每6個月與患者進行電話隨訪。若患者再次入院治療，則檢查相關住院資料。在外院進行治療者，要求患者將住院資料及診斷信息以傳真形式反饋到研究組。隨訪終點為2017年6月或隨訪期內(nèi)死亡。意外死亡患者作為刪失數(shù)據(jù)處理，刪失時間為死亡時間。失訪患者以最后一次隨訪時間作為刪失時間。主要研究終點為全因死亡，定義為任何原因?qū)е碌淖匀凰劳?。次要研究終點為心源性死亡，定義為猝死、心力衰竭導致的死亡、惡性心律失常導致的死亡及心肌梗死引起的死亡。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗或 Fisher確切概率法，Mann-WhitneyU檢驗。繪制Kaplan-Meier圖進行生存分析，組間生存率比較采用Log-Rank檢驗。采用多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率之間的關系。

2 結 果

2.1兩組一般資料分析 兩組性別、年齡、年齡≥65歲、入院診斷、TSH、FT4、腎小球濾過率(eGFR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

2.2TSH正常組與TSH升高組臨床結局比較 對所有患者進行了5年的隨訪，中位隨訪時間為2.4年。其中失訪或意外死亡人數(shù)為30例，TSH正常組28例，TSH升高組2例。兩組全因死亡人數(shù)、心源性死亡人數(shù)、院內(nèi)死亡人數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。TSH水平升高顯示與全因死亡率、心源性死亡率及院內(nèi)死亡率顯著相關。見表2。

表2 兩組臨床結局比較〔n(%)〕

2.3Kaplan-Meier法分析比較各組的全因死亡率和心源性死亡率 經(jīng)Log-Rank檢驗后，TSH升高組的預后明顯差于TSH正常組，兩組全因死亡率和心源性死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義(Log-Rank,P=0.001,0.042)。見圖1。

圖1 兩組全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲線

2.4多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率的關系 模型校正后，TSH升高對全因死亡率的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 多因素Cox回歸分析TSH升高與全因死亡率的關系

3 討 論

本研究結果提示TSH升高可能為影響AMI患者PCI術后長期預后的獨立危險因素。一項對55項隊列研究的meta分析顯示，與甲狀腺功能正常組比較，無論在普通人群抑或心臟病患者，甲狀腺功能減退與更高的全因性死亡及心源性死亡風險相關〔14〕。最近的研究表明，甲狀腺功能減退是接受PCI患者心血管和腦血管事件的獨立預測因子。此外，它還強調(diào)，適當?shù)募谞钕偌に匮a充治療可以預防心血管事件〔15〕。另一項研究分析表明，亞臨床甲減與大多數(shù)接受PCI的急性冠脈綜合征患者的不良臨床結局有關，包括心源性死亡及血運重建〔16〕。

既往有小規(guī)模的研究表明，甲狀腺功能的改善有利于AMI患者心臟功能的改善。在此項研究中，游離甲狀腺激素水平在AMI急性期趨于下降〔12〕。目前這種現(xiàn)象通常被認為是對應激狀態(tài)的一種適應，因為甲狀腺激素與心臟收縮功能有關，而重癥疾病狀態(tài)下甲狀腺激素水平的下調(diào)是人體進行自我保護的反饋調(diào)節(jié)，較低的甲狀腺激素水平有利于降低代謝消耗從而保護也臟功能，這也是有些研究者并不強調(diào)糾正重癥疾病甲減狀態(tài)的原因之一。在動物模型中亦有相似的發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退可能引起進一步的心臟重構，導致心臟功能的下降及冠脈微循環(huán)血流受損。而對心肌梗死小鼠補充低劑量的甲狀腺激素維持治療，可顯著減少心肌纖維化，改善心臟功能〔17～21〕。目前研究顯示，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度的增加，可作為心血管標志物的替代指標，結果顯示其與甲狀腺功能減退有關；在甲狀腺激素替代治療后，經(jīng)肱動脈血流介導的擴張功能(用于評估內(nèi)皮功能)亦得到改善。這有利于部分解釋為何甲狀腺功能減退與心血管疾病的發(fā)病風險相關〔22,23〕。還有研究顯示，腦卒中患者的凝血功能和纖溶系統(tǒng)級聯(lián)的變化也與甲狀腺功能減退有關〔24〕。然而，在本研究發(fā)現(xiàn)TSH水平升高與非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中及靶血管血運重建無關。這樣的結果考慮與亞臨床甲減患者也被納入研究有關。因為目前研究發(fā)現(xiàn)與臨床甲減不同，亞臨床甲減與冠心病的發(fā)病率、死亡率、心功能不全及心血管事件之間的關系尚有爭議〔25～27〕。

本研究尚存在以下不足。首先，AMI患者的甲狀腺激素水平可以在短時間內(nèi)發(fā)生很大的變化，本研究納入的患者僅完成了一次甲狀腺功能評價，未能進行甲狀腺功能復查，所以無法鑒別此類短暫性的甲狀腺功能變化。詳細的隨訪可能有助于進一步解釋我們的發(fā)現(xiàn)。其次，本研究的排除標準包括入院前3個月內(nèi)服用影響甲狀腺功能的胺碘酮、糖皮質(zhì)激素類藥物，但不能排除更早時間服用胺碘酮藥物對甲狀腺功能的殘留效應。一些影響甲狀腺功能的因素如飲食差異等也未能充分調(diào)查。最后，如前所述，兩組患者的樣本量差異較大，而TSH升高組的樣本數(shù)較少，也影響了進一步的分析。因此未來需要更大樣本量的研究加以證實。