眼瞼痙攣的研究進展

王喜喜 萬新華

眼瞼痙攣(blepharospasm，BSP)是以眼瞼不自主閉合且睜開費力為特點的一種局灶型肌張力障礙，通常由眼輪匝肌痙攣引起。其患病率地區(qū)差異較大，約為(20～133)/100萬[1]，好發(fā)于50～70歲女性，男女患病率比約為1∶2.3[2]。危險因素包括肌張力障礙家族史、伴有意識障礙的顱腦創(chuàng)傷史、眼瞼炎或角膜炎等病史[3]。

BSP患者初期臨床癥狀輕微，可表現(xiàn)為瞬目增加或總想閉眼，通常病情緩慢進展，晚期持續(xù)性眼瞼痙攣可導(dǎo)致功能性盲。癥狀常由緊張、焦慮、疲勞誘發(fā)或加重，某些特定動作如說話、唱歌、張口、咀嚼、撫摸臉頰等可以緩解，被稱為“緩解技巧(sensory tricks)”。與其他類型的局灶型肌張力障礙相比，BSP更容易向鄰近部位擴散，大于50%的患者可于發(fā)病后5年內(nèi)出現(xiàn)其他部位的肌張力障礙，常見的是口下頜肌張力障礙(oromandibular dystonia，OMD)和梅杰綜合征(Meige syndrome)[4]。BSP按病因可分為原發(fā)性BSP(又稱特發(fā)性BSP)和繼發(fā)性BSP，后者常見繼發(fā)于腦出血、腦梗死、腦血管畸形、多發(fā)性硬化以及遲發(fā)性運動障礙等?，F(xiàn)就原發(fā)性BSP發(fā)生的病因、診斷、鑒別診斷、病情評估和治療方案研究進展進行綜述。

1 發(fā)病機制

目前，BSP具體的發(fā)病機制尚未完全闡明，涉及病理生理學(xué)、病理解剖學(xué)、功能影像學(xué)及遺傳學(xué)等方面，且并非獨立存在，而是多方面因素共同作用?，F(xiàn)將BSP發(fā)生機制的相關(guān)研究從以下幾方面進行闡述。

1.1 病理生理學(xué)肌電圖檢查顯示，BSP患者瞬目反射頻率增加。瞬目反射由兩個階段組成：R1期始于角膜刺激，通過三叉神經(jīng)眼支到達腦干三叉神經(jīng)核，隨之到達雙側(cè)面神經(jīng)核，從而導(dǎo)致R2階段；R2期是反射的傳出期，由面神經(jīng)的顴支、頰支和顳支攜帶信號，引起雙側(cè)面部表情肌收縮[5]。與健康受試者比較，BSP患者 R2期信號明顯增強[6]。其中，多巴胺、乙酰膽堿，γ-氨基丁酸、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)在信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用，為口服藥物提供了可能的治療靶點。

1.2 病理解剖學(xué)由于肌張力障礙相對少見且不具致死性，因此針對其尸檢組織病理學(xué)研究很少。2021年Fagan等對相關(guān)文獻進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，在報道的12例BSP患者中，其腦組織病理學(xué)異常表現(xiàn)并非一致[7]。隨后，F(xiàn)agan等從馬里蘭大學(xué)發(fā)育障礙組織庫獲得7例伴或不伴其他部位肌張力障礙的BSP患者，以9例無BSP或其他類型肌張力障礙患者作為對照組，對其小腦組織切片進行病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，BSP患者小腦浦肯野神經(jīng)元(Purkinje neurons)密度顯著降低[7]。這一發(fā)現(xiàn)與既往報道的在頸部肌張力障礙患者大腦組織觀察到的結(jié)果相似[8]，這可能是BSP某些細(xì)微影像學(xué)變化的基礎(chǔ)。

1.3 功能影像學(xué)對BSP患者進行18FDG-PET神經(jīng)顯像研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，葡萄糖攝取增加最顯著的區(qū)域是右尾狀回、額下回、右后扣帶回、左中枕回、右顳葉梭狀回、左前扣帶回，攝取減少最顯著的區(qū)域是左側(cè)小腦下葉、丘腦和額下回[4]。功能磁共振成像(fMRI)利用血氧水平依賴效應(yīng)(blood-oxygen-level-dependent)可獲取不同部位的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動，是目前研究的熱點。Baker等發(fā)現(xiàn)，BSP患者前視覺皮層、前扣帶回皮質(zhì)、初級運動皮層、丘腦中部和小腦上部較對照組明顯激活[9]。越來越多的證據(jù)表明，BSP患者大腦白質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)經(jīng)歷了廣泛的重組，主要位于頭面部運動皮質(zhì)和基底節(jié)區(qū)域，可能與面部多動相關(guān)[10]。Hou等采用靜息狀態(tài)fMRI(resting-state fMRI)和圖形分析探討B(tài)SP患者腦組織神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能連接，結(jié)果顯示BSP患者感覺運動網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network)、小腦和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network)的局部連通性降低，提示了BSP潛在的病理生理學(xué)機制[11]。

1.4 遺傳學(xué)BSP多為散發(fā)病例，約25%的患者有運動障礙病家族史。由于BSP發(fā)病率低、基因外顯不全以及遺傳異質(zhì)性，因此要明確其具體的基因缺陷非常困難。2021年，Ma等[12]團隊通過文獻檢索對可能與BSP發(fā)生有關(guān)的基因突變進行了整理，見表1。

表1 與BSP相關(guān)的基因突變匯總[12]

這些基因大部分來自于不同地區(qū)的病例報告，還有部分來自于病例對照研究或者隊列研究。其中，在意大利[13]和瑞士[14]進行的大規(guī)模臨床研究中，TOR1A rs1182和CYP1A2 rs762551分別表現(xiàn)出與BSP明顯的相關(guān)性。一項針對中國人群的研究收集了臨床診斷的20例BSP患者，經(jīng)基因二代測序(next-generation sequencing)分析151個與運動障礙相關(guān)的基因，結(jié)果顯示，其中7例患者存在SYNE1突變，存在CIZ1突變、CACNA1A突變、LRRK2突變、FUS突變各2例，2例患者未發(fā)現(xiàn)151個基因的任何突變，7例患者同時有2個基因突變；只有2例患者有BSP家族史，且分別檢測到SYNE1和CIZ1基因突變，提示SYNE1和CIZ1基因突變是導(dǎo)致BSP的主要遺傳因素[15]。然而，限于目前研究樣本數(shù)小，且與BSP相關(guān)的新基因不斷被發(fā)現(xiàn)，因此有關(guān)遺傳因素在BSP致病機制中的作用尚需進一步研究。值得一提的是，盡管在BSP患者中發(fā)現(xiàn)了許多基因突變，但這些基因的突變率很低，需要更大規(guī)模的全外顯子組測序(whole-exome sequencing)研究來尋找相關(guān)突變，并對其進行功能驗證。

2 診斷

目前，BSP缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)患者典型癥狀做出臨床診斷，當(dāng)癥狀不典型或病程初期時常常容易被誤診或漏診。一項日本研究結(jié)果顯示，約60%的患者于診斷前至少就診過5位醫(yī)生，1/3的患者發(fā)病5年以上才明確診斷[16]。

一種臨床診斷模式是依據(jù)典型的雙側(cè)眼輪匝肌同步化模式性收縮、緩解技巧、眨眼增加表現(xiàn)進行，其敏感性為93%，特異性為90%[17]。在既往研究的基礎(chǔ)上，Defazio等開展了一項多中心大規(guī)模的臨床研究，收集211例BSP患者和166名健康對照組，對眼瞼痙攣篩查問卷(blepharospasm screening questionnaire)條目和臨床診斷的一致性逐一進行比較發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)眼輪匝肌模式化、同步性收縮具有最高的診斷敏感性(96%)，緩解技巧具有最高的診斷特異性(92%)[18]。但這一診斷模式存在不足，忽視了BSP患者的非運動癥狀，如精神障礙、睡眠障礙、感覺癥狀和認(rèn)知障礙等。

3 鑒別診斷

當(dāng)BSP患者癥狀不典型或病程處于初期時，容易和干眼癥(dry eye syndrome)、慢性結(jié)膜炎、重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、偏側(cè)面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)、抽動障礙(tic disorder)、遲發(fā)性運動障礙(tardive dyskinesia，TD)和心因性BSP相混淆。

3.1 干眼癥是指任何原因?qū)е碌臏I液減少、淚液質(zhì)量或動力學(xué)異常，從而引起眼部干澀、發(fā)癢、異物感、視疲勞、視物模糊、畏光、灼痛[19]。眼科相關(guān)檢查如淚液分泌試驗<5 mm，淚膜破裂時間<10 s可協(xié)助確診。自身抗體相關(guān)檢查有利于判斷免疫性疾病(如干燥綜合征)所致的干眼癥[20]。

3.2 慢性結(jié)膜炎由多種原因引起的結(jié)膜慢性炎癥，包括細(xì)菌感染、不良環(huán)境刺激、不良生活習(xí)慣等，其臨床特點為眼部不適感、白色泡沫狀分泌物、瞼結(jié)膜充血，局部應(yīng)用抗生素滴眼液可緩解不適。

3.3 MG是由抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭突觸傳遞障礙的自身免疫性疾病，其中眼肌型MG表現(xiàn)為上瞼下垂與復(fù)視，呈晨輕暮重特點，疲勞試驗陽性，膽堿酯酶抑制劑治療有效[21]。

3.4 HFS通常表現(xiàn)為單側(cè)，不僅累及眼輪匝肌，而且還可累及頰肌、咬肌、口輪匝肌等面神經(jīng)支配的其他肌肉，病因多為面神經(jīng)顱后窩段或其遠端受到扭曲血管的壓迫[22]。

3.5 抽動障礙常發(fā)生于兒童，主要表現(xiàn)為頻繁發(fā)作的運動抽動或發(fā)聲抽動，大多數(shù)患兒同時伴有注意缺陷與多動障礙、強迫障礙等[23]。

3.6 TD與長期服用多巴胺受體阻滯劑相關(guān)，患者往往會有抗精神病藥物的服用史，可以累及面頸部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪頜或轉(zhuǎn)頸，也可以累及四肢和軀干，表現(xiàn)為舞蹈樣動作，與BSP臨床表型有一定差異。

3.7 心因性BSP在患者癥狀不典型以及找不到其他原因時，應(yīng)考慮此類病因。治療前評估患者的心理因素并給予干預(yù)亦可改善其癥狀[24]。

4 病情評估

目前用于評估BSP嚴(yán)重程度的量表包括Jankovic評分量表(the Jankovic rating scale，JRS)、眼瞼痙攣嚴(yán)重程度量表(the blepharospasm severity scale，BSS)、眼瞼痙攣殘疾量表(the blepharospasm disability scale，BDS)和眼瞼痙攣殘疾指數(shù)(the blepharospasm disability index，BSDI)[6]。除上述針對BSP的量表外，還有一些評估局部肌張力障礙嚴(yán)重程度分級的量表亦被臨床醫(yī)生廣泛使用，包括全面肌張力障礙評定量表(the global dystonia rating scale，GDRS)、Burke-Fahn-Marsden肌張力障礙評定量表(the Burke-Fahn-Marsden dystonia rating scale，BFMDRS)和統(tǒng)一肌張力障礙評定量表(the unified dystonia rating scale，UDRS)[25]。其中，最為廣泛使用的量表是JRS和BSDI[26-27]。JRS用于評價BSP癥狀的嚴(yán)重程度和頻率，BSDI用于評估BSP對患者日?；顒拥挠绊?。

5 治療

5.1 口服藥物包括多巴胺能藥物、抗膽堿能藥物、γ-氨基丁酸受體激動劑、抗組胺藥、單胺氧化酶抑制劑等，代表藥物、作用機制、常用劑量和不良反應(yīng)見表2[28]。一項針對1653例BSP患者進行的問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，43%接受口服藥物治療的患者癥狀改善，超過一半的患者改善不到50%，且改善往往是暫時的[29]?？偟膩碚f，口服藥物療效不確定，藥物相關(guān)副作用限制了其臨床應(yīng)用。

表2 治療BSP常用口服藥物的作用機制、劑量、不良反應(yīng)匯總[28]

5.2 肉毒毒素局部注射A型肉毒毒素(botulinum toxin type A，BTX-A)局部注射是治療局灶型肌張力障礙的一線方法，亦適用于BSP。肉毒毒素可選擇性地作用于外周膽堿能神經(jīng)元末梢，抑制乙酰膽堿釋放，從而引起注射部位肌肉短暫性麻痹[30]。BTX-A的平均起效時間為2～7 d，藥效可維持3～4個月，90%的患者能獲得中度以上改善[31]。一項為期20年的臨床研究表明，BTX-A具有良好的耐受性和安全性[32]，在長達29年的觀察期內(nèi)亦是如此[33]。2021年，Kako等觀察88例接受BTX-A局部注射的患者，結(jié)果顯示接受BTX-A治療的患者生活質(zhì)量和心理狀態(tài)均改善[34]。BTX-A局部注射引起的全身無力極為少見，上瞼下垂、視力模糊或復(fù)視相對少見，且一般在幾周內(nèi)消失[35]。需要注意的是，多數(shù)患者需要重復(fù)注射以維持療效。目前，尚無隨機對照研究提供BTX-A最佳的治療間隔和劑量[36]。有研究者擔(dān)心，長期接受BTX-A治療會產(chǎn)生中和抗體，削減治療效果。Czyz等[37]對12例長期接受BTX-A治療的肌張力障礙患者進行長達20年的隨訪研究，結(jié)果顯示未在這些患者中檢測出抗體。而一項薈萃分析共納入43項研究，涉及8834例接受BTX-A治療的患者，結(jié)果顯示，中和抗體產(chǎn)生與BTX-A使用時間顯著相關(guān)，與接受BTX-A治療的其他疾病患者相比，肌張力障礙患者產(chǎn)生中和抗體的發(fā)生率最高(7.4%)[38]。

5.3 手術(shù)治療較嚴(yán)重的難治性BSP患者可考慮手術(shù)治療。面神經(jīng)切斷術(shù)與額肌懸吊術(shù)因效果差、易復(fù)發(fā)，已被淘汰。眼輪匝肌切除術(shù)既可切除所有參與BSP的肌肉組織，又可保留維持閉瞼功能的瞼板前輪匝肌，改善眼周外觀的前體下瘢痕相對隱匿，在重度BSP患者中獲得較高接受度，療效較好[39]。Timlin等對接受眼輪匝肌切除術(shù)的24例BSP患者進行為期24個月的隨訪，結(jié)果顯示，83%的患者癥狀改善顯著，JRS和BSDI量表評分降低，17%的患者癥狀惡化[40]?？偟膩碚f，對于口服藥物和BTX局部注射治療反應(yīng)欠佳的患者，眼輪匝肌切除術(shù)不失為一種較好的治療手段。

5.4 經(jīng)顱磁刺激重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過調(diào)控與臨床癥狀相關(guān)的皮層和皮層下網(wǎng)絡(luò)達到治療作用[41]。Kranz等對12例BSP患者進行了雙盲、空白對照研究，刺激靶點為扣帶前回皮質(zhì)，結(jié)果表明，低頻rTMS不僅可改善患者主觀癥狀，而且瞬目反射環(huán)路顯示“正?；盵42]。Yin等一項為期半年的臨床研究結(jié)果表明，BTX-A聯(lián)合rTMS可有效延長癥狀緩解的持續(xù)時間，并顯著改善患者的抑郁和焦慮情緒[43]，提示多種方法聯(lián)合治療BSP可能具有較好前景。

5.5 深部腦刺激(deep brain stimulation，DBS)DBS可用于口服藥物或BTX-A治療效果欠佳的難治性肌張力障礙。內(nèi)側(cè)蒼白球(GPi)和丘腦底核(STN)是治療肌張力障礙的經(jīng)典靶點。目前，缺乏針對DBS手術(shù)治療DSP的大規(guī)模臨床研究，相關(guān)病例報道亦較少[44-45]。2021年Evidente等報道了1例因長期服用抗精神病藥物引起的繼發(fā)性BSP患者(34歲男性)，對藥物治療和BTX-A療效欠佳，行GPi-DBS治療后追蹤隨訪30個月時患者癥狀完全消失[46]。總的來說，由于經(jīng)驗有限，在使用DBS治療BSP時需謹(jǐn)慎衡量風(fēng)險與獲益。值得注意的是，Pandey等[4]研究顯示50%的BSP患者于發(fā)病后5年內(nèi)可進展為梅杰綜合征等節(jié)段型肌張力障礙。大量研究證實DBS治療梅杰綜合征效果良好，并發(fā)癥少。一項薈萃分析共納入23項研究共115例患者，其中94例接受GPi刺激，21例接受STN刺激，患者在最后一次隨訪時的BFMDRS量表的運動評分(BFMDRS-M)和殘疾評分較基線水平顯著改善[47]。DBS術(shù)常見并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、感染、癲癇發(fā)作、感覺異常、肌肉痙攣等[47]，術(shù)后需長期規(guī)律進行程控隨訪，根據(jù)癥狀調(diào)整相關(guān)參數(shù)。

綜上所述，BSP的病因及發(fā)病機制尚未闡明，目前認(rèn)為是遺傳、環(huán)境共同作用的結(jié)果，今后需要在全基因組測序及基因功能組學(xué)方面投入更多的研究；BSP缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者雙側(cè)眼輪匝肌模式化、同步性收縮和緩解技巧這些特點有助于臨床診斷；JRS和BSDI量表可用于BSP患者的病情評估。BSP首選的治療方法是BTX-A局部注射，口服藥物療效因人而異，對于難治性BSP可選擇眼輪匝肌切除術(shù)，經(jīng)顱磁刺激和DBS也可有效改善癥狀，但需大規(guī)模的臨床研究進一步證實。