偏頭痛合并卵圓孔未閉病人介入封堵術(shù)的療效及影響因素分析

烏云其達(dá)木改 王云云 馬飛 李瑞 王紅 周強(qiáng)

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是較常見的心臟房間隔先天性發(fā)育異常，人群中發(fā)生率大約為27%。近年來，隨著右向左分流(right to left shunt，RLS)以及反常栓塞現(xiàn)象的認(rèn)識的深入，PFO的病理生理意義逐漸為大家所重視。偏頭痛是一種常見疾病，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。偏頭痛發(fā)病機(jī)制不清，治療效果欠佳。近年來研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人合并PFO的概率明顯高于非偏頭痛病人，且部分偏頭痛病人能從PFO封堵獲益[1-2]。然而，PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的療效報道不一，其差異的一個重要原因可能源于病人的差異。因此，識別PFO封堵術(shù)的偏頭痛病人的臨床特征具有重要臨床價值。本隊(duì)列研究連續(xù)選取了在我院行PFO封堵術(shù)的偏頭痛病人，評估并分析PFO封堵術(shù)的療效及相關(guān)影響因素。

對象與方法

一、對象

2017年1月～2019年12月在本院行PFO封堵術(shù)的116例偏頭痛病人，年齡14～70歲(40.2±13.7)，男性43例(37.1%)，女性73例(62.9%)。3例(2%)合并房間隔膨出瘤(atrial septal aneurysm,ASA)，21例(18.1%)病人為長隧道型PFO，50例(43%)病人腦部影像學(xué)檢查異常(表1)。所有病人均經(jīng)過神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師系統(tǒng)檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)發(fā)泡陽性，經(jīng)右心聲學(xué)造影、超聲心動圖、食道超聲等檢查明確合并PFO；偏頭痛的病程不少于1年；病人偏頭痛反復(fù)發(fā)作，經(jīng)保守治療效果不佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因引起的繼發(fā)性偏頭痛，伴有凝血功能明顯異常等手術(shù)禁忌的病人；妊娠和哺乳期病人；年齡<18歲病人嚴(yán)格評估手術(shù)獲益情況后決定是否行封堵治療。所有病人均在數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)和經(jīng)胸超聲指導(dǎo)下行PFO封堵術(shù)，使用PFO專用封堵器，術(shù)后予以雙抗血小板1個月、單抗血小板6個月。

表1 病人的一般資料

二、方法

1.資料收集：采集研究病人的各項(xiàng)臨床特征和資料。病人術(shù)前及術(shù)后行偏頭痛問卷調(diào)查，采用頭痛影響測定-6評分(headache impact test-6，HIT-6)和偏頭痛頻率(天/月)來表示頭痛嚴(yán)重程度[4-5]。HIT-6評估頭痛對病人生活質(zhì)量的影響，分?jǐn)?shù)越高提示影響越大，≥60分提示嚴(yán)重影響生活(頭痛影響日常生活、工作、學(xué)業(yè)、社會活動)，56～59分為很大影響，50～55分有一定影響，≤49分很少影響或不影響。同時，也采用每月頭痛天數(shù)評估偏頭痛負(fù)擔(dān)。右心聲學(xué)造影評估RLS的程度，觀察靜息狀態(tài)下和Valsalva動作后三個心動周期內(nèi)的左心微泡，分級標(biāo)準(zhǔn)：0級，左心房內(nèi)沒有微泡；Ⅰ級，左心房內(nèi)1～10個微泡/幀，為少量RLS；Ⅱ級，左心房內(nèi)11～30個微泡/幀，為中量RLS；Ⅲ級，左心房內(nèi)可見>30個微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡，心腔渾濁，為大量RLS。

2.療效判斷：顯著緩解，封堵術(shù)后病人的頭痛及其他臨床癥狀基本消失，1年內(nèi)未復(fù)發(fā)(術(shù)后1年HIT-6評分≤49分)；有效緩解，封堵術(shù)后病人的頭痛及其他臨床癥狀有明顯的緩解趨勢(HIT-6評分降低6分或以上)；無效，封堵術(shù)后頭痛及其它臨床癥狀無緩解或緩解趨勢不明顯(HIT-6評分不變或降低6分以內(nèi))[6-7]。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

1.116例病人均成功行PFO封堵術(shù)，未發(fā)生感染、封堵器脫落、心臟傳導(dǎo)異常等并發(fā)癥。7例(6%)術(shù)后3月內(nèi)偶有心慌，5例心電圖提示偶發(fā)房早，無新發(fā)房顫。7例(6%)術(shù)后出現(xiàn)胸痛，其中2例1 個月后癥狀自行好轉(zhuǎn)，其余5例癥狀較輕，心電圖及超聲心動圖未見異常。2例病人術(shù)后發(fā)生腦梗塞(非致殘性腦卒中)，其中1例術(shù)前也有腦梗塞。

2.PFO封堵術(shù)對偏頭痛的療效 ：116例行PFO封堵的偏頭痛病人中有9例失訪，其余107例病人獲得1年隨訪數(shù)據(jù)納入療效分析。頭痛對病人生活有顯著影響(HIT-6評分≥50)的病人由術(shù)前的100%減至術(shù)后1年51%(P<0.01)；影響很小或沒有影響(HIT-6評分<50)的病人有術(shù)前0增至術(shù)后1年50%(P<0.01)(表2)。封堵術(shù)有效(術(shù)后HIT-6評分降低6分或以上)病人85例(79%)。病人PFO封堵術(shù)后1年頭痛HIT-6評分較之術(shù)前有顯著下降(P<0.01)。病人封堵術(shù)后頭痛頻率較封堵術(shù)前明顯減少(P<0.01)。見表2。

表2 封堵術(shù)前后病人頭痛情況對比

3.PFO封堵術(shù)后頭痛緩解的影響因素分析：根據(jù)封堵術(shù)后頭痛是否有效緩解分為兩組(有效組包括顯著緩解和有效緩解)，對兩組病人年齡、性別、術(shù)前靜息狀態(tài)RSL、術(shù)前Valsalva狀態(tài)RSL量、術(shù)前頭痛HIT-6評分、合并腦部病變、病程長度及長隧道型卵圓孔進(jìn)行組間單因素分析，其中術(shù)前頭痛HIT-6評分和病程長度存在組間差異(P<0.05)(表3)。進(jìn)一步以病人術(shù)前頭痛HIT-6評分、病程長度為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示封堵術(shù)前頭痛HIT-6評分高和病程較短與頭痛有效緩解相關(guān)。見表4。

表3 偏頭痛病人行PFO封堵有效組和無效組間臨床單因素對比分析

表4 偏頭痛病人行PFO封堵術(shù)后頭痛緩解的多因素二元Logistic回歸分析

4.PFO封堵術(shù)后殘余分流量對偏頭痛的影響：48例病人術(shù)后1年復(fù)查右心聲學(xué)造影，靜息狀態(tài)下仍有分流的3例，其中1例為大量、2例為小量；Valsalva狀態(tài)下仍有大量分流的4例，中等分流7例，小量分流11例。按術(shù)后valsalva狀態(tài)下有無分流分組，對比術(shù)后1年HIT-6評分，兩者間無統(tǒng)計學(xué)差異(48.15±8.803 vs.52.09±9.616，P>0.05)。我們在臨床上發(fā)現(xiàn)部分封堵術(shù)后小量殘余分流的病人偏頭痛仍有較大程度的緩解，因此我們將封堵術(shù)后無殘余分流和小量殘余分流的病人歸為一組，封堵術(shù)后中量殘余分流和大量殘余分流歸為一組后術(shù)后1年HIT-6評分均值間有統(tǒng)計學(xué)差異P<0.05。見表5。

表5 PFO封堵術(shù)后Valsalva狀態(tài)下不同程度的殘余分流量對偏頭痛的影響

討論

PFO封堵治療隱源性腦卒中已經(jīng)得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，并應(yīng)用于臨床。RLS相關(guān)的反常栓塞理論引起了心臟科和神經(jīng)科領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛重視。然而，目前偏頭痛和PFO之間的聯(lián)系尚無明確定論，國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為PFO引起偏頭痛可能有以下幾種學(xué)說：(1)反常栓塞學(xué)說：體內(nèi)微栓子經(jīng)PFO從右心房進(jìn)入左心房，進(jìn)而進(jìn)入體循環(huán)和腦循環(huán)，引起頭痛[8]；(2)血管活性物質(zhì)學(xué)說：靜脈系統(tǒng)的血管活性物質(zhì)，如5-羥色胺等未經(jīng)肺循環(huán)過濾，直接進(jìn)入體循環(huán)，顱內(nèi)沉積到一定濃度就引起偏頭痛[9]；(3)遺傳學(xué)說：有學(xué)者認(rèn)為PFO、房間隔缺損等心內(nèi)分流屬于常染色體顯性遺傳，有些偏頭痛病人遺傳方式與房間隔缺陷相似[10]；(4)單側(cè)偏側(cè)缺陷學(xué)說：有學(xué)說認(rèn)為PFO可能不是偏頭痛的原因，兩者之所以共存是因?yàn)榕咛グl(fā)時有共同發(fā)生且獨(dú)立存在的偏側(cè)缺陷[11]。

雖然前瞻性、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)MIST試驗(yàn)、PRIMA試驗(yàn)和PREMIUM試驗(yàn)都未能達(dá)到預(yù)期的主要終點(diǎn)，然而部分亞組分析顯示PFO封堵能有效降低偏頭痛病人的發(fā)作頻率和程度[12-14]。單中心的研究關(guān)于PFO封堵術(shù)治療偏頭痛的療效報道不一，差異的一個重要原因可能源于病人的選擇。隨著介入封堵手術(shù)的日益成熟和廣泛應(yīng)用[15]，識別能從PFO封堵中獲益的偏頭痛病人臨床特征具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示PFO封堵能夠緩解大部分病人(79%)的偏頭痛，甚至部分病人可以得到基本治愈(50%)。我們進(jìn)一步對病人的臨床特征進(jìn)行了分析。從年齡、性別、術(shù)前/術(shù)后靜息狀態(tài)和Valsalva狀態(tài)下RSL量、術(shù)前HIT-6評分、病程長度、是否合并腦部病變及是否長隧道型卵圓孔行多因素分析，結(jié)果只有術(shù)前HIT-6評分和病程長度與頭痛是否緩解有關(guān)，即術(shù)前頭痛較嚴(yán)重和病程相對短的偏頭痛病人行PFO封堵療效可能更好。關(guān)于偏頭痛病程與封堵術(shù)效果之間的聯(lián)系，猜測病程越久持續(xù)時間越長，導(dǎo)致顱內(nèi)血管舒縮障礙，腦灌注降低，局部炎癥反應(yīng)加重，神經(jīng)元激活以及興奮毒性，最終導(dǎo)致易感區(qū)域損傷，因此治療效果較差。延長隨訪觀察時間，PFO封堵能否顯示出更好的療效值得期待。國內(nèi)一項(xiàng)研究提示偏頭痛病人發(fā)生RLS與頭痛初始年齡、頭痛強(qiáng)度等相關(guān)。研究者認(rèn)為頭痛初始年齡越低，偏頭痛病人長期分流的時間則越長，且長期的治療效果差，致使其頭痛強(qiáng)度逐日遞增[16]。值得注意的是本研究中合并腦部病變的病人有50例(43%)，包括腦梗、缺血灶、腔梗、腦白質(zhì)病、脫髓鞘病變等。這提示偏頭痛病人如合并腦部病變，尤其是年輕病人，更可能與PFO相關(guān)。但是后續(xù)的多因素分析中，是否合并腦部病變并不影響PFO封堵術(shù)的療效。大部分PFO封堵術(shù)后1年可實(shí)現(xiàn)完全封堵，有些人可能需要更長的時間。本研究1年隨訪時，22例病人存在不同程度的殘余分流，但是隨著隨訪時間的延長，RSL量呈下降趨勢。對于封堵術(shù)后殘余分流量對頭痛療效的影響，國外有研究顯示偏頭痛與RLS間可能存在著劑量-效益關(guān)系[17]，本研究結(jié)果也證實(shí)，偏頭痛的療效和殘余RLS量有關(guān)，PFO封堵術(shù)后Valsalva狀態(tài)下中-大量殘余分流對療效影響較大，但是小量的殘余分流沒有明顯影響。

本研究有幾個不足之處。首先，本研究樣本量偏小；其次為非隨機(jī)對照研究；再者，本研究未區(qū)分偏頭痛類型，如先兆型、非先兆型，因?yàn)橛醒芯刻崾驹谙日仔推^痛病人中PFO發(fā)生率更高[18]，封堵療效更好。

總體來說，本研究顯示偏頭痛合并PFO病人行PFO封堵術(shù)大部分有效，術(shù)前頭痛較嚴(yán)重和病程較短是頭痛緩解的獨(dú)立預(yù)測因子，術(shù)后中-大量殘余分流影響PFO封堵術(shù)對偏頭痛的療效。