肺癌微創(chuàng)3.0的再認識和實踐

鄧朝強 張寧 傅方求 張揚 陳海泉

為使早期肺癌病人活得更長、活得更好，2016年第5屆美國胸外科協(xié)會AATS FOCUS會議上我們最早創(chuàng)新性提出了“肺癌手術微創(chuàng)3.0”的理論，引起了國際胸心外科界的高度關注。相關文章2018年發(fā)表于譽為外科學圣經的權威學術期刊《外科學年鑒》(Annals of Surgery)“外科學展望”(Surgical Prospective)欄目[1]。這一理念的提出，為減少早期肺癌病人手術創(chuàng)傷提供了新方向，也為今后世界各國開展臨床肺癌微創(chuàng)治療提供了重要理論和實踐指導。經過數(shù)十年的系統(tǒng)性臨床研究和實踐，我們對“肺癌手術微創(chuàng)3.0”有了新的認識，進一步從術中微創(chuàng)，擴展到肺癌篩查策略的個體化、術前檢查的精簡化、術中指導手術方式的精準化以及術后隨訪策略的精細化，即“肺癌全程微創(chuàng)3.0”診療體系。

一、非高危人群“低齡、低頻”篩查新策略

低劑量螺旋CT (LDCT) 作為肺癌篩查的標準手段，已被證實能夠顯著降低肺癌相關死亡率。然而，目前肺癌篩查僅局限于傳統(tǒng)定義上的肺癌高危人群。多數(shù)指南均推薦對這類高危人群進行一年一次的 LDCT 肺癌篩查。通過對上海社區(qū)人群和我國不同地區(qū)6家醫(yī)院職工共2萬余人開展前瞻性低劑量CT篩查[2-3]，結果發(fā)現(xiàn)，中國人群早期肺癌以磨玻璃型(ground-glass opacity，GGO)為主，且在女性中的檢出率顯著高于男性(2.5%vs 1.3%，P=0.001)，在非吸煙者中的檢出率高于吸煙者(2.2%vs 1.4%，P=0.092)。此外，即便在青少年人群中磨玻璃結節(jié)亦可能是早期肺癌的征兆。我們通過總結共12例20歲以下經手術切除的磨玻璃結節(jié)型肺腺癌病人臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，2例為浸潤性肺腺癌，其余10例為微浸潤性腺癌[4]。據此我們定義了年輕、女性、非吸煙人群是磨玻璃結節(jié)型肺腺癌新的高發(fā)人群。這一結論在日本學者的相關研究中也得到了證實[5]。GGO肺癌具有早期惰性生長、淋巴結轉移率低、完整手術切除后預后良好等特點，是一類特殊的臨床亞型，同時諸如女性妊娠、化療等行為對GGO肺癌的自然病程影響甚微[6-7]。因此，現(xiàn)行的肺癌高危人群篩查標準存在一定的局限性。臨床上亟需新的LDCT篩查策略以應對非高危人群的篩查需求。

基于前期大量研究積累，我們首次提出以下基于危險因素的“低齡、低頻”肺癌篩查新策略(圖1)[8]。第一次肺癌篩查的時間可以提早到30歲，因其他原因(如急性肺炎、新冠肺部影像學篩查)而行的胸部CT檢查也可作為肺癌篩查；對于年齡<50歲的人群，如果初始CT檢查陰性，篩查間隔可以設置為5～10 年；對于年齡50～60歲人群，根據是否存在高危因素(除年齡外)，篩查間隔可以為3～5年；對于年齡60～70歲人群，根據是否存在高危因素(除年齡外)，篩查間隔可以為2～3年；對于年齡≥70歲的人群，篩查間隔為2年。較早的初始篩查年齡有助于達到早期檢出早期肺癌的目的，而較長間隔的LDCT隨訪策略能夠減少人群接收CT的輻射劑量。由于LDCT篩查中GGO肺癌多見，延長隨訪間隔造成腫瘤進展可能性小，而在較長隨訪間隔中出現(xiàn)的新發(fā)GGO很大程度上也是可以治愈的，不影響病人的生存率。

圖1 基于高危因素的“低齡低頻”肺癌篩查策略

二、建立磨玻璃結節(jié)型肺癌外科診治規(guī)范

1.肺癌術前檢查精簡化：美國國家癌癥綜合網(NCCN)指南建議，肺癌病人術前應行氣管鏡、PET-CT/骨掃描、腦磁共振等檢查[9]。然而，早期肺癌尤其是GGO肺癌的長期預后較好，遠處轉移的發(fā)生率較低。因此可以針對性地對GGO肺癌的術前檢查進行簡化。對于肺癌病人，術前支氣管鏡檢查的價值在于獲取腫瘤的病理診斷、觀察支氣管內腫瘤累及情況以及發(fā)現(xiàn)解剖變異。我們在前期回顧性研究中證實，早期GGO肺癌病人術前支氣管鏡檢查均無異常[10]，在國際上首次提出這類病人可免去該檢查，并進一步通過多中心前瞻性研究驗證了上述結果[11]。

雖然PET-CT廣泛應用于遠處轉移的檢查，但99mTc放射性核素骨顯像仍被認為是針對骨轉移進行術前檢查的重要手段。放射性核素骨顯像價格相對較低，是當前國內術前分期過程中最常用的骨轉移檢測方式。但是骨轉移通常出現(xiàn)在晚期肺癌中，在早期肺癌中骨轉移出現(xiàn)概率極低。Li等[12]開展的一項回顧性研究在731例臨床分期T1N0肺癌病人中僅發(fā)現(xiàn)了7例骨轉移(陽性率0.95%)，且其中6例病人出現(xiàn)了骨骼系統(tǒng)的癥狀。而其中的GGO肺癌無一例發(fā)生骨轉移。我中心后續(xù)開展了一項前瞻性研究，在691例臨床分期T1N0的GGO肺癌病人中，骨轉移的陽性率為0[13]。這進一步證實了在GGO型肺癌中，術前骨顯像是沒有必要的。

腦部磁共振作為判斷肺癌腦轉移的影像學手段，其結果可以影響肺癌的治療手段。而我們在一項針對3 392例行術前腦部磁共振檢查肺癌病人的研究中發(fā)現(xiàn)，臨床IA期肺癌病人發(fā)生腦轉移的概率為0.7%，這類病人結節(jié)影像學上均表現(xiàn)為實性[14]。因此，GGO肺腺癌病人術前行腦磁共振也無生存獲益，也可免去該檢查?；谏鲜鲅芯砍晒?，我們提出了針對GGO肺癌的個體化、精簡化術前檢查流程(圖2)。

圖2 GGO肺癌術前檢查流程

2.手術策略的精準化：早期肺癌傳統(tǒng)手術方式是肺葉切除術加縱隔淋巴結清掃。由于磨玻璃型肺結節(jié)病人良好的長期生存情況，傳統(tǒng)根治性肺葉切除術聯(lián)合系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃可能不再適用于部分周圍型GGO肺癌病人。目前，針對磨玻璃結節(jié)的最佳手術策略正面臨著以下挑戰(zhàn)：(1)最佳手術方式的選擇；(2)術中指導手術方式的臨床手段；(3)系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃在磨玻璃結節(jié)手術中的必要性。

對于近年來臨床上越來越多的肺小結節(jié)及磨玻璃結節(jié)，是否能僅通過亞肺葉切除以在保證臨床療效(術后復發(fā)及長期生存)的基礎上保留更多的正常肺組織，是多數(shù)研究者所關注的重大臨床問題。我們最早于2016年報道了803例臨床Ⅰ期的周圍型肺腺癌病人，發(fā)現(xiàn)術中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤腺癌與術后石蠟病理的一致率達到96.1%。對于術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌的病人僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結，其5年無復發(fā)生存率達100%[15]，提示亞肺葉切除可能是足夠的。術中冰凍病檢指導亞肺葉切除的手術治療策略，是國際上早期肺癌個體化外科治療的重大進步。即使如此，仍有小部分病人術中被診斷為不典型腺瘤樣增生/原位腺癌/微浸潤腺癌而術后石蠟病理診斷為浸潤性腺癌。我們也對這部分病人展開研究，結果表明，對于術中冰凍病檢“低估”的肺癌病人，行亞肺葉切除術后5年無復發(fā)生存率仍為100%[16]。以上研究結果提示，術中冰凍檢查在指導早期肺癌或GGO手術方式中的可行性。我們進一步通過采集1 644例原位腺癌/微浸潤腺癌病人的回顧性樣本數(shù)據發(fā)現(xiàn)，亞肺葉切除組與肺葉切除組術后5年無復發(fā)生存率均為100%，且前者發(fā)生手術并發(fā)癥的概率顯著少于后者[17]；延長隨訪時間，發(fā)現(xiàn)原位腺癌/微浸潤腺癌或影像學純磨玻璃結節(jié)型肺癌行亞肺葉切除術后10年無復發(fā)生存率仍為100%，進一步明確了GGO肺腺癌行亞肺葉切除的指征。日本臨床腫瘤研究組(JCOG)0804研究探討了亞肺葉切除術在直徑≤2 cm并且CTR≤0.25 GGO病灶中的應用，發(fā)現(xiàn)該組病人的5年無復發(fā)生存率達到99.7%，也同樣證實了我們的前期研究結果[18]。

除了術前通過影像學特征判斷手術方式之外，術中冰凍病理檢查也是用于指導GGO手術策略的有效手段之一。我們研究了803例臨床Ⅰ期的周圍型肺腺癌病人，發(fā)現(xiàn)術中冰凍病理診斷原位腺癌/微浸潤腺癌與術后石蠟病理的一致率達到96.1%。對于術中冰凍病理診斷為原位腺癌/微浸潤腺癌的病人僅行亞肺葉切除，不清掃縱隔淋巴結，其5年無復發(fā)生存率達100%[15]。

肺癌手術的原則是最大限度切除病變組織以及最大限度保留正常肺組織，精準化手術聚焦的另一個問題是淋巴結清掃的范圍。在優(yōu)化手術過程中，我們首先系統(tǒng)地分析了早期肺癌淋巴結轉移的規(guī)律，并建立了縱隔淋巴結轉移的定量預測模型。Zhang等[19]進一步在2 749例肺癌病人中，總結出基于腫瘤部位、影像特征及病理類型的重要淋巴結轉移規(guī)律，針對不同病人制定了系統(tǒng)性、選擇性或不需要縱隔淋巴結清掃的個體化淋巴結清掃策略，其中磨玻璃成分≥50%肺癌病人無需清掃淋巴結。此外，由于原位、微浸潤和貼壁亞型為主型的腺癌病人不發(fā)生淋巴結轉移，因此，術中冰凍病理對淋巴結清掃也具一定指導作用，而系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃可能造成額外的結構損傷及術后并發(fā)癥?；谝陨涎芯?，GGO肺癌病人可能無需系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃，但這仍需要臨床試驗的進一步驗證。目前，本中心正在開展有關選擇性縱隔淋巴結清掃策略的前瞻性觀察性研究，以及一項T1期磨玻璃結節(jié)型浸潤性肺腺癌術中清掃與不清掃縱隔淋巴結的多中心前瞻性隨機對照臨床研究。

三、精細化肺癌術后隨訪策略

肺癌病人術后的隨訪是早期發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)的重要手段。然而國際上對于肺癌病人術后隨訪的策略，包括隨訪的時間間隔和隨訪所采取的影像檢查長期以來缺乏共識。指南推薦所有早期肺癌病人術后2～3年每6個月復查CT，隨后每年復查CT，不同病人間缺乏個體化指導意見。個體化的隨訪應當針對某個部位復發(fā)“高?！钡牟∪瞬扇♂槍ο鄳课坏挠跋駲z查以早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)，而對“低?！钡牟∪藙t應當避免不必要的檢查造成的身心創(chuàng)傷和醫(yī)療資源浪費。精準區(qū)分復發(fā)“高危”和“低?！辈∪耸侵贫▊€體化隨訪策略的關鍵。我們首先建立了基于臨床病理特征的ⅠA期非小細胞肺癌術后復發(fā)預測模型[20]。隨后，我們通過多中心大樣本的研究，在國際上首創(chuàng)部位特異性的肺癌術后復發(fā)網頁版預測模型。該預測模型能夠分別計算胸、腹、頸、腦、骨各個部位的復發(fā)風險，指導隨訪過程中不同影像學檢查手段的選擇，并且能夠根據不同的術后隨訪時間，計算動態(tài)的條件復發(fā)概率，更加貼近臨床工作實際[21]。根據該模型所開發(fā)的智能預測軟件已應用于臨床工作(網址：http://nsclc.cn/)。只需在網頁上輸入某個病人的臨床病理信息和隨訪時間的信息，就能夠計算得出個體化的動態(tài)的復發(fā)風險，為病人制定個體化的術后隨訪策略。目前，該預測模型網站的訪問量已經超過30萬次。我們進一步在1 500余例行常見驅動基因檢測肺腺癌隊列中，將EGFR(表皮生長因子受體)基因突變狀態(tài)結合臨床病理特征預測肺腺癌術后腦轉移風險，在分子水平上提升部位特異性復發(fā)預測效能[22]。此外如前所述，病理診斷為原位腺癌與微浸潤腺癌的病人術后5年甚至10年無復發(fā)生存率為100%[17]，我們提出對于這部分病人可延長術后隨訪間隔至3～5年，減少輻射劑量，節(jié)省醫(yī)療資源。

四、過度診斷與過度治療

目前，對于GGO的過度診斷與過度治療尚無明確定義，可以認為，若篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌不經治療也不會影響病人的壽命，則對其行手術切除可能會構成過度診斷與過度治療。針對GGO結節(jié)型肺癌，我們提出了“浸潤前肺腺癌外科手術策略”個體化診療原則：第一，避免將良性病變當作惡性病變治療。美國國家肺部篩查試驗(NLST)手術切除肺結節(jié)良性率達24.4%。國際肺癌研究協(xié)會建議良性比例應控制在15%以下。我們對于首次發(fā)現(xiàn)的GGO結節(jié)，常規(guī)先進行6～12個月的CT隨訪，良性病變可能會在隨訪過程中消失，而持續(xù)存在的GGO結節(jié)則絕大多數(shù)為惡性。采用這一策略，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院GGO手術的良性率由2010～2014年的6.4%降至2015～2019年的3.2%[23]，顯著降低GGO手術良性比例。第二，避免將原位及微浸潤肺癌當作浸潤性肺癌治療，精簡術前檢查，縮小手術切除范圍，延長術后隨訪時間間隔。第三，避免將緩慢進展的肺癌當作迅速進展的肺癌治療，手術時機的選擇應當不影響病人的人生軌跡和職業(yè)生涯。

五、展望

綜上所述，中國年輕、女性、非吸煙人群是肺癌新的高發(fā)人群，且以磨玻璃結節(jié)型肺癌為主。針對這類病人群體，我們在既往“肺癌手術微創(chuàng)3.0”的基礎上，創(chuàng)新性地提出了“肺癌全程微創(chuàng)3.0”的診療體系,體現(xiàn)肺癌篩查策略的個體化、術前檢查的精簡化、術中指導手術方式的精準化以及術后隨訪策略的精細化。肺癌診斷和治療模式的轉變不僅節(jié)省了醫(yī)療資源，減少了病人的系統(tǒng)性創(chuàng)傷，而且有效延長了病人的生存時間，提高了病人的生活質量，讓病人“活得更長、活得更好”。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻：鄧朝強、張寧負責文獻搜集、數(shù)據分析；傅方求、張揚、陳海泉負責文章選題設計、主導研究實施；全體作者參與文章撰寫和文章審閱。