中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在三陰性乳腺癌新輔助化療中的預(yù)測價(jià)值

孫 倩

（深圳市人民醫(yī)院甲乳外科，廣東深圳 518020）

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌病理類型的15%～20%[1]。TNBC具有轉(zhuǎn)移率高、死亡率高、預(yù)后差和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，已成為近年來乳腺癌研究和關(guān)注的焦點(diǎn)。TNBC患者不能從針對(duì)乳腺癌的內(nèi)分泌治療及抗HER2的靶向治療中獲益，化療是TNBC全身治療的唯一選擇[2]。新輔助化療（NAC）可提高手術(shù)的可行性，同時(shí)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[3]。聯(lián)合應(yīng)用蒽環(huán)類抗生素和紫杉烷類目前是用于高危患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。TNBC患者NAC的療效各不相同，準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測方法不但有助于評(píng)估治療效果，而且有助于減少不當(dāng)治療所造成的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）已被發(fā)現(xiàn)與卵巢癌、肺癌、腸癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤患者的化療敏感性和預(yù)后有關(guān)[5]。本研究對(duì)2007年1月至2013年12月在深圳市人民醫(yī)院均由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的57例TNBC患者進(jìn)行回顧性研究，旨在探討NLR對(duì)TNBC患者NAC的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月至2013年12月深圳市人民醫(yī)院均由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的57例TNBC患者。所有患者均為女性，年齡42～80歲，平均年齡（65.85±5.84）歲；絕經(jīng)22例，未絕經(jīng)35例；組織類型：浸潤性導(dǎo)管癌43例，其他類型14例。本研究經(jīng)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)空芯針活檢穿刺確診為乳腺癌；②既往未接受過手術(shù)、化療、放療等抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫系統(tǒng)疾病或活動(dòng)性感染者；②復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；③合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾者。

1.2 分析方法 57例患者經(jīng)CT、超聲、骨顯像（鉬靶）等系統(tǒng)影像學(xué)檢查、TNM惡性腫瘤分級(jí)（UICC第6版）[6]為ⅡA或ⅢA。確定這57例患者接受NAC方案，即4個(gè)周期的EC（表柔比星100 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2），1次/3周，序貫12個(gè)周期的P（紫杉醇80 mg/m2）/周，NAC后行根治性手術(shù)。環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)方案：第1 d，環(huán)磷酰胺500 mg/m2；表柔比星100 mg/m2或吡柔比星60 mg/m2，每21 d為1個(gè)治療周期，共4～6個(gè)周期?；蜃仙碱惵?lián)合蒽環(huán)方案：第1 d，表柔比星75 mg/m2；第2 d，紫杉醇175 mg/m2，每21 d為1個(gè)治療周期，共4～6個(gè)周期。

免疫組織化學(xué)檢查方法：所有乳腺癌患者在新輔助化療前行原發(fā)灶空心針穿刺活檢，確診為乳腺癌。獲得的組織經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測，確定腫瘤的ER、PR、HER2、細(xì)胞增殖相關(guān)抗原（Ki-67）表達(dá)情況。乳腺組織標(biāo)本均采用40%甲醛溶液固定、石蠟包埋，按照標(biāo)準(zhǔn)的程序完成免疫組化染色和分析。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[7]評(píng)價(jià)治療性抗腫瘤效果。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較不同臨床病理特征患者的NLA。在進(jìn)行NAC前，診斷時(shí)采集外周血，采血當(dāng)日無發(fā)熱等臨床感染征象。NLR=中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)/絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)亞洲乳腺癌人群研究所報(bào)道的臨界值，以NLR值3.0作為臨界值，分組為高NLR（＜3.0）和低NLR（≥3.0）[8]。記錄腫瘤的臨床病理特征，包括：腫瘤大小、細(xì)胞增殖相關(guān)抗原（Ki-67）占比、組織學(xué)分級(jí)、術(shù)中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理類型及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。②NLR與TNBC患者NAC及根治術(shù)后的預(yù)后關(guān)系。所有患者均門診隨訪至2018年6月31日，隨訪形式主要為門診復(fù)查或電話訪問?？偵鏁r(shí)間（OS）：從NAC的第1 d開始至因任何原因引起的死亡或末次隨訪的時(shí)間。無病生存時(shí)間（DFS）定義為無局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料使用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)（或Fisher確切概率法）檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法估算OS和DFS，并用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì)各組間的結(jié)果進(jìn)行比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較 所有患者中NLR在0.6～11.9，平均NLR為（2.25±0.67）。低NLR患者為36人，占63.2%，高NLR為21人，占36.8%。表1結(jié)果表明，低NLR的TNBC患者有較高的Ki-67指數(shù)，更容易獲得病理完全緩解（PCR），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而不同的年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、是否絕經(jīng)的在不同的NLR分組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 不同臨床病理特征患者的NLA的比較（%）

2.2 NLR與TNBC患者NAC及根治術(shù)后的預(yù)后關(guān)系Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是達(dá)到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更長，見圖1、圖2。

圖1 不同NLR與57例TNBC患者NAC術(shù)后的預(yù)后關(guān)系

圖2 不同NLR與19例達(dá)到PCR的TNBC患者NAC術(shù)后的預(yù)后關(guān)系

3 討論

NLR為免疫系統(tǒng)的重要評(píng)價(jià)之一，可在一定程度上反映機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)。中性粒細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫反應(yīng)中起核心作用。國內(nèi)外研究結(jié)果表明， NLR與TNBC乳腺癌患者的預(yù)后之間存在相關(guān)性[5]。

NAC可以提高患者遠(yuǎn)期療效和生存率，已成為局部晚期乳腺癌首選的治療方式。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞和PD1、PDL1、CTLA4等免疫標(biāo)記物的表達(dá)與TNBC中NAC是否達(dá)到PCR有關(guān)[9]。PCR是目前評(píng)價(jià)NAC療效的公認(rèn)的指標(biāo)。NAC相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，TNBC比其他亞型乳腺癌對(duì)NAC更敏感[10]，可獲得更高的PCR率。本研究發(fā)現(xiàn)，PCR與NLR顯著相關(guān)，與高NLR組相比，低NLR組有較高的PCR率?？赡芤?yàn)镹LR在淋巴細(xì)胞活性較高的腫瘤亞型（如TNBC）中相對(duì)較低，化療可能會(huì)進(jìn)一步激活低NLR患者的免疫應(yīng)答，從而加速抗腫瘤作用[11]。

近年來，分子標(biāo)志物在乳腺癌NAC中的預(yù)測作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。TNBC的Ki-67多呈高表達(dá)水平，較高的增值活性可能預(yù)示著腫瘤對(duì)化療敏感。在TNBC中，增殖標(biāo)記Ki-67被認(rèn)為是NAC的PCR的預(yù)測生物標(biāo)記物[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低NLR組有較高的Ki-67指數(shù)。同時(shí)多因素Cox回歸分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，低NLR的TNBC患者NAC后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況較好。以上結(jié)果表明，低NLR可能是TNBC患者的一個(gè)有用的代謝性指標(biāo)，在需要NAC的TNBC患者中測定NLR，可以為預(yù)測治療的效果提供有效可靠的依據(jù)。

NLR的臨床可操作強(qiáng)，容易測量，無需任何特殊設(shè)備或侵入性采集。因此，有必要進(jìn)行多中心的前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)TNBC患者施行NAC后的預(yù)后與NLR之間的相關(guān)性。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前外周血NLR作為全身炎癥指標(biāo)，可作為多種實(shí)體腫瘤預(yù)后的預(yù)測因子。術(shù)前NLR值與化療后療效的結(jié)果表明，不同的NLR患者的OS及DFS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但達(dá)到PCR的TNBC患者中，低NLR者其OS及DFS更長。這與Asano等[8]的研究結(jié)論一致。這可能與NLR升高反映了促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的中性粒細(xì)胞增多，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移具有保護(hù)作用的淋巴細(xì)胞減少，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，從而使患者預(yù)后不佳。

綜上所述，NLR對(duì)于施行NAC的TNBC患者的術(shù)后療效有重要的提示作用，以及有較好的患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值。