拉莫三嗪分散片聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的療效及安全性研究

包旭芳，常大川，全翠芬，龐曉鳳

（南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院兒科，廣東湛江 524005）

癲癇是兒童常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，口服抗癲癇藥是大部分癲癇患兒的主要治療方法，藥物治療原則是根據(jù)癲癇發(fā)作類(lèi)型和癲癇綜合征分類(lèi)而規(guī)范選用合適藥物[1-2]。兒童癲癇長(zhǎng)程管理理念是注重診療的全過(guò)程，應(yīng)兼顧抗癲癇藥的療效和安全性，以提高長(zhǎng)期治療有效率。丙戊酸鈉作為經(jīng)典廣譜抗癲癇藥是指南推薦的多種發(fā)作類(lèi)型的初始單藥首選藥物；拉莫三嗪分散片作為新型抗癲癇藥物的代表，針對(duì)兒童癲癇用藥特點(diǎn)改進(jìn)了劑型[3]?；诖?，本文主要研究拉莫三嗪分散片聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇的療效及對(duì)患兒行為認(rèn)知功能的影響，為臨床兒童抗癲癇治療提供一定的理論指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2020年6月南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院就診的癲癇患兒共43例。對(duì)于入選患兒按隨機(jī)數(shù)字表法的分組方式分為兩組。其中治療組共23例患者，男女比例為12∶11；年齡4～14歲，平均年齡（7.39±2.65）歲；病程6～16個(gè)月，平均病程（8.75±2.66）個(gè)月；影像學(xué)（MRI/CT）異常8例，腦電圖異常18例，圍產(chǎn)期損失史4例。對(duì)照組共20例患者，男女比例為11∶9；年齡4～14歲，平均年齡（7.60±2.21）歲；病程6～18個(gè)月，平均病程（8.85±2.49）個(gè)月；影像學(xué)（MRI/CT）異常8例，腦電圖異常16例，圍產(chǎn)期損失史3人。兩組患兒的性別、年齡、入組前病程、影像學(xué)檢查、腦電圖、圍產(chǎn)期損傷史等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）具有可比性。本研究經(jīng)南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，且已取得所有患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)和癲癇發(fā)作分類(lèi)[4]；②均在口服丙戊酸鈉治療3個(gè)月后仍有發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①誘發(fā)性發(fā)作（包括高熱驚厥、血糖異常、腦炎、腦外傷等誘因的急性期發(fā)作）；②顱內(nèi)進(jìn)展性疾病，如：腫瘤；③過(guò)敏體質(zhì)；④不能接受長(zhǎng)期服藥及拒絕隨訪(fǎng)者；⑤存在嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者。

1.2 治療方法 兩組患兒均使用丙戊酸鈉[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041435，規(guī)格：300 mL∶12 g]治療，2次/d，初始用藥劑量是每次15 mg/kg，藥物最高用量應(yīng)保證在20～30 mg/kg。對(duì)照組添加卡馬西平（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021328， 規(guī) 格：0.1 g×100片），＜6歲起始劑量為5 mg/kg，每5～7 d增加1次劑量，至10～20 mg/kg；≥6歲起始劑量0.05～0.1 g，2次/d，每周增加0.1 g，每天最大劑量不超過(guò)1 g。治療組選擇添加拉莫三嗪分散片（GlaxoSmithKline pharmaceutical S.A.，注冊(cè)證號(hào)H20180092，規(guī)格：25 mg×30片）治療，采用逐步遞增給藥：第1～2周：0.15 mg/kg/次，1次/d；第3～4周：0.3 mg/ kg/次，1次/d；第5周及以后1～5 mg/kg/次，1～2次/d。兩組患兒均治療12個(gè)月。根據(jù)患兒的控制情況和耐受情況調(diào)整劑量達(dá)最佳效果，進(jìn)入維持期無(wú)效者繼續(xù)加量至可耐受的最高劑量，至最高劑量部分有效且可耐受則選擇添加另一種藥物，無(wú)效或者不可耐受則替換另一種藥物。采用定期門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)方式，每月至少1次隨訪(fǎng)，若有特殊情況（如發(fā)作加重等）隨時(shí)就診。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括用藥情況、發(fā)作記錄、睡眠情況、不良反應(yīng)情況。隨訪(fǎng)時(shí)間至少1年或至退出試驗(yàn)的時(shí)間。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①療效判斷：觀(guān)察期內(nèi)癲癇發(fā)作頻率較基線(xiàn)降低75%～99%為顯效；觀(guān)察期內(nèi)癲癇發(fā)作頻率較基線(xiàn)降低50%～74%為有效；觀(guān)察期內(nèi)癲癇發(fā)作頻率較基線(xiàn)降低＜50%或有增加為無(wú)效?？傆行?（顯效病例數(shù)+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。②兩組不良反應(yīng)情況。包括皮疹、嗜睡、惡心、頭疼/頭暈、食欲減退。③行為異常檢測(cè)：分別于治療前、治療后12個(gè)月對(duì)患兒親屬（父親或母親）進(jìn)行Rutter兒童行為問(wèn)卷（父母用）評(píng)估[5]?？稍u(píng)出總分、A行為（反社會(huì)行為）分和N行為（神經(jīng)癥行為）分?？偡?3分認(rèn)定有行為問(wèn)題，其中A＞N為A行為，N＞A為N行為，二者相等為M行為（混合性行為）。④認(rèn)知評(píng)定：分別于治療前、治療后12個(gè)月（或因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)前）對(duì)患兒采用洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定量表第2版（LOTCA-Ⅱ/D）進(jìn)行評(píng)估[6-7]，該量表包括6個(gè)方面26個(gè)條目,其中條目1～2為定向，條目3～6為視知覺(jué)，條目7～9為空間知覺(jué),條目10～12為動(dòng)作運(yùn)用，條目13～19為視運(yùn)動(dòng)組織，條目20～26為思維操作。注意力與專(zhuān)注力的得分通過(guò)計(jì)算測(cè)驗(yàn)時(shí)所用時(shí)間和提醒次數(shù)來(lái)判定。除了條目1、2記分為1～8分,條目20～22記分為1～5分外，其余記分為1～4分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)（費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)）。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 治療后，兩組患兒的治療總有效率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患兒之間總的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，治療組明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3 兩組患兒行為異常檢出情況比較 治療前治療組中共檢測(cè)Rutter兒童行為問(wèn)卷總分＞13分認(rèn)定有行為問(wèn)題的患兒6名，對(duì)照組也有6名，治療后治療組總分大于13分的患兒減少為2名，而對(duì)照組無(wú)明顯改善仍有6名。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒行為異常檢出情況比較[例（%）]

2.4 兩組患兒認(rèn)知情況比較 治療后治療組患兒在定向力、視知覺(jué)、空間知覺(jué)、動(dòng)作運(yùn)用、視運(yùn)動(dòng)組織、思維操作、注意及專(zhuān)注力等各項(xiàng)指標(biāo)均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒認(rèn)知情況比較（ ）

表4 兩組患兒認(rèn)知情況比較（ ）

例數(shù) 定向力 視知覺(jué) 空間知覺(jué) 動(dòng)作運(yùn)用 視運(yùn)動(dòng)組織 思維操作 注意及專(zhuān)注力治療組 23 14.00±1.41 13.83±1.69 11.54±0.89 11.48±0.89 22.17±2.14 25.61±3.59 3.91±0.41對(duì)照組 20 12.25±1.41 11.80±1.58 9.75±2.07 9.80±1.44 17.95±1.97 18.50±1.79 2.90±0.45 t值 4.05 4.04 3.77 4.68 6.66 8.02 7.68 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

目前癲癇初始單藥治療無(wú)發(fā)作率僅為45.7%，治療效果欠佳[8]。有研究表明，在初始單藥治療無(wú)效后，進(jìn)行用藥方案的調(diào)整，選擇聯(lián)合用藥方案獲得的癲癇無(wú)發(fā)作概率明顯高于單藥替換治療[9]。而權(quán)威指南也均推薦單藥治療沒(méi)有達(dá)到無(wú)發(fā)作時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行聯(lián)合治療[10-11]。近些年聯(lián)合治療在癲癇臨床實(shí)踐中已獲得廣泛應(yīng)用。有研究表明，在總體門(mén)診癲癇患兒中聯(lián)合治療的比例高達(dá)43.6%[12]。而聯(lián)合治療方案中最常使用的是兩種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合[13]。不同機(jī)制藥物聯(lián)合治療中，鈉通道阻滯劑+突觸囊泡蛋白2A或鈉通道阻滯劑+多重機(jī)制的聯(lián)合治療方案更利于患兒堅(jiān)持用藥[14]。拉莫三嗪分散片作為新型抗癲癇藥物的代表，作用機(jī)制主要為鈉通道阻滯劑，與經(jīng)典抗癲癇藥相比，拉莫三嗪具有耐受性良好、酶誘導(dǎo)和酶抑制不明顯、妊娠期毒性較小等優(yōu)點(diǎn)，其療效肯定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是指南推薦的多種癲癇發(fā)作的一線(xiàn)藥物和添加治療藥物[10,15]。從本研究結(jié)果可以看出，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效較顯著，且不良反應(yīng)顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），證明其安全可靠。

兒童癲癇有其特殊性，開(kāi)展藥物治療可能影響患兒的心理社會(huì)功能、學(xué)習(xí)能力、行為和認(rèn)知功能等。洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定量表（LOTCA-II/D），有較好的信度及效度，目前被廣泛運(yùn)用于兒童、腦外傷、卒中后腦功能的評(píng)估[6-7]。本研究結(jié)果顯示治療組患兒較對(duì)照組在認(rèn)知方面具有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。分析原因，可能與癲癇得到控制、腦功能得以進(jìn)一步發(fā)育完善、年齡成長(zhǎng)導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)等因素相關(guān)。本研究還顯示治療組在行為異常檢測(cè)方面有改善趨勢(shì)，但由于樣本量小，未能體現(xiàn)出兩組間的差異，未來(lái)擴(kuò)大樣本量可能會(huì)體現(xiàn)差異。

兒童癲癇依從性較差，也是開(kāi)展藥物治療的一個(gè)挑戰(zhàn)。在眾多限制兒童癲癇患兒藥物依從性的相關(guān)因素中，比較值得關(guān)注的除了藥物不良反應(yīng)以外，藥物的劑型、味道、藥片大小也是不可忽視的重要因素[16]。拉莫三嗪分散片升級(jí)劑型更適用于兒童癲癇患兒。首先分散片劑量較小，便于調(diào)整劑量，其次分散片有水果口味（黑加侖），易于兒童接受，再有可整片吞服也可沖水作為溶劑服用，兼有普通片劑與液體劑的優(yōu)點(diǎn)[17]，且較液體劑便于攜帶。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療兒童癲癇療效顯著，其不良反應(yīng)少，安全可靠，對(duì)患兒的認(rèn)知行為有較好的改善作用，值得進(jìn)一步應(yīng)用。