豹紋是“拉花”拉出來(lái)的？決定“生物樣式”形成的可能是機(jī)械力

長(zhǎng)久以來(lái)，生物學(xué)中都有一個(gè)未解之謎，就是相同細(xì)胞組成的胚胎團(tuán)是如何隨著時(shí)間的推移蛻變成一個(gè)包含有不同組織的生物體的，而且每個(gè)組織還都有自己獨(dú)特的模式和特征。這一問(wèn)題的答案將能夠解釋生物學(xué)中許多樣式形成的謎團(tuán)，比如豹子的斑點(diǎn)，斑馬的條紋，以及樹(shù)木的枝干等等。半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，人們最為青睞的解釋是數(shù)學(xué)家阿蘭·圖靈提出的一種優(yōu)雅的、基于化學(xué)信號(hào)的模型，這一模型在過(guò)往也取得了種種成功。

科學(xué)家也會(huì)被“美”蒙蔽雙眼？

不過(guò)，越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始懷疑，圖靈的理論可能并不是故事的全貌。洛克菲勒大學(xué)的發(fā)育生物學(xué)家賽爾說(shuō)道，“我認(rèn)為，我們都被它的美蒙蔽了，以至于對(duì)它的適用范圍認(rèn)知有誤。”在她看來(lái)，在細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂時(shí)作用于它們之上的物理收縮力和壓縮力也可能發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

相關(guān)論文

現(xiàn)在，她終于有證據(jù)了。在5月份發(fā)表在《細(xì)胞》上的一篇論文中，賽爾和她的資深共同作者，同為發(fā)育生物學(xué)家的羅優(yōu)里格斯及同事們表明，機(jī)械力可以誘導(dǎo)雞胚胎皮膚組織發(fā)育出毛囊，從而長(zhǎng)出羽毛。正如表面張力會(huì)將玻璃表面的水拉成水珠的形狀，胚胎內(nèi)的物理張力也可以形成某種模式，以引導(dǎo)發(fā)育中組織的生長(zhǎng)和基因活動(dòng)。

物理VS. 化學(xué)

隨著生物體的生長(zhǎng)和發(fā)育，其組織中的細(xì)胞不僅相互拉扯和推擠，還會(huì)與支持性蛋白質(zhì)“腳手架”（細(xì)胞外基質(zhì)）錯(cuò)綜復(fù)雜地聯(lián)系在一起，并與這些基質(zhì)之間發(fā)生推拉。一些研究人員之前就懷疑，這些力再加上細(xì)胞的壓力和硬度的變化，可能會(huì)引導(dǎo)復(fù)雜模式的形成。然而，這些力都發(fā)生在復(fù)雜的化學(xué)混合物當(dāng)中，以至于此前沒(méi)有任何一項(xiàng)研究能夠?qū)⑦@些物理力的影響從這一鍋“化學(xué)亂燉”中辨別并分離出來(lái)。

事實(shí)上，對(duì)生物、細(xì)胞中物理學(xué)、機(jī)械力的研究很早就有了，而其中一位先驅(qū)人物甚至不是生命科學(xué)家出身，而是一位“跨界”的材料科學(xué)家。早在2003年，蘇雷斯就在麻省理工學(xué)院利用納米級(jí)精密測(cè)量技術(shù)測(cè)量作用在細(xì)胞上的微小機(jī)械力了。在他看來(lái)，人體就是一臺(tái)機(jī)器，而患?。ɑ蛘哒f(shuō)發(fā)生故障）的細(xì)胞一定會(huì)發(fā)生物理屬性上的變化。他的研究通過(guò)對(duì)細(xì)胞施加微小的力，揭示了瘧疾感染和細(xì)胞的“僵硬程度”之間的關(guān)系，為科學(xué)家們帶來(lái)了對(duì)人體物理發(fā)病機(jī)制的更深理解，催生出更好的治療手段的同時(shí)，也啟發(fā)了生物物理學(xué)的進(jìn)一步研究。蘇雷斯的研究成果作為“納米生物力學(xué)”入選了2006年的“全球十大突破性技術(shù)”，他本人目前則擔(dān)任新加坡南洋理工大學(xué)校長(zhǎng)一職。

納米生物力學(xué)入選2006年《麻省理工科技評(píng)論》“全球十大突破性技術(shù)”

“拉個(gè)花兒”

在他們共同領(lǐng)導(dǎo)的洛克菲勒大學(xué)形態(tài)發(fā)生實(shí)驗(yàn)室中，賽爾和羅優(yōu)里格斯從雞胚胎中剝離出皮膚組織，并將這一組織分解以使細(xì)胞分離。然后他們將一滴細(xì)胞溶液放入一個(gè)培養(yǎng)皿中，讓它在培養(yǎng)中生長(zhǎng)。他們觀察到皮膚細(xì)胞在培養(yǎng)皿底部自發(fā)組織形成了一個(gè)環(huán)，就像胚胎通常會(huì)變成細(xì)胞球的一個(gè)二維版本。在不斷的脈動(dòng)和收縮中，細(xì)胞拉扯著周邊細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原蛋白纖維；在48小時(shí)內(nèi)，這些纖維逐步旋轉(zhuǎn)，成束，然后又相互把彼此推離，最終形成一束束的細(xì)胞，成為羽囊。

作為沒(méi)有參與該研究的專家，約翰霍普金斯大學(xué)的生物物理學(xué)家頓雷評(píng)價(jià)道：“這是一個(gè)如此干凈、簡(jiǎn)潔的實(shí)驗(yàn)，你可以看見(jiàn)一個(gè)美麗生物模式的產(chǎn)生，并對(duì)它進(jìn)行定量控制?！?/p>

培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中經(jīng)高倍放大的自組織細(xì)胞，從上至下分別為第8小時(shí)、第20小時(shí)和第30小時(shí)

后來(lái)，通過(guò)調(diào)整細(xì)胞收縮的速度以及其他變量，研究人員得以進(jìn)一步證明，胚胎細(xì)胞團(tuán)中的物理張力直接影響到了模式?！拔艺J(rèn)為最大的驚喜在于，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞是以這種非常動(dòng)態(tài)的方式與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，方才創(chuàng)造了這些模式的”，羅優(yōu)里格斯說(shuō)道，“我們意識(shí)到這是兩者之間的一種‘共舞’?！?/p>

“這表明，收縮力可能足以驅(qū)動(dòng)模式的形成”，頓雷解釋道，“這是一條嶄新的重要信息?！?/p>

先有力學(xué)，后有基因？

早在1917年，數(shù)學(xué)家湯普森就提出了物理力可能會(huì)引導(dǎo)發(fā)育。在《論生長(zhǎng)與形態(tài)》一書(shū)中，湯普森描述了扭轉(zhuǎn)力是如何支配角和牙齒的形成的，雞蛋和其他空心結(jié)構(gòu)是如何出現(xiàn)的，甚至還探討了水母和液滴之間的相似性。

不過(guò)后來(lái)，湯普森的想法隨著圖靈的解釋出現(xiàn)而黯然失色，這可能是由于后者更容易和當(dāng)時(shí)對(duì)基因的新興理解聯(lián)系起來(lái)。在他去世前兩年也就是1952年發(fā)表的論文《形態(tài)發(fā)生的化學(xué)基礎(chǔ)》中，圖靈提出，像斑點(diǎn)、條紋，甚至骨骼塑形這樣的模式的形成，是一種被稱為成形素的化學(xué)物質(zhì)呈梯度旋轉(zhuǎn)的結(jié)果。成形素之間會(huì)互相作用，并在細(xì)胞中進(jìn)行不均勻的擴(kuò)散，起到分子藍(lán)圖的作用，從而啟動(dòng)遺傳程式，引發(fā)手指、牙齒乃至其他部位的發(fā)育。

《論生長(zhǎng)與形態(tài)》

圖靈的斑圖理論因其簡(jiǎn)潔性而受到生物學(xué)家的喜愛(ài)，并很快成為了發(fā)育生物學(xué)的一條核心原則。“對(duì)于生物學(xué)的大多數(shù)機(jī)制，分子和基因角度的觀點(diǎn)仍然盛行?！绷_優(yōu)里格斯承認(rèn)。

無(wú)處不在的圖靈斑圖

但這個(gè)解決方案還缺點(diǎn)什么。賽爾表示，如果化學(xué)的成形素驅(qū)動(dòng)了發(fā)育的進(jìn)程，那么科學(xué)家應(yīng)該能夠證明它們的先后順序，也就是先有了化學(xué)物質(zhì)，然后才產(chǎn)生的模式。

然而，她和羅優(yōu)里格斯在實(shí)驗(yàn)室中證明這一點(diǎn)的嘗試從未成功過(guò)。2 0 1 7年，他們?nèi)×诵∑碾u胚胎皮膚，并密切觀察了該組織成束以備后續(xù)發(fā)育出毛囊的過(guò)程。同時(shí)，他們監(jiān)測(cè)追蹤了這一過(guò)程中與毛囊形成相關(guān)的基因的激活情況。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)發(fā)生的時(shí)間與細(xì)胞成束的時(shí)間差不多重合，而并沒(méi)有更早。

“這顛覆了‘先有基因表達(dá)，后有力學(xué)’的理論”，賽爾如此解釋，“反倒幾乎有點(diǎn)像是機(jī)械力在生成這些形狀?！焙髞?lái)，他們進(jìn)一步證明，即便是去掉一些基因調(diào)控的化學(xué)物質(zhì)也不會(huì)擾亂這一過(guò)程。“這就為我們打開(kāi)了一扇新的門”，她說(shuō)道，“讓我們看到事情可能不像我們想象的那么簡(jiǎn)單?！?/p>

賽爾和羅優(yōu)里格斯論文中的分析

“主動(dòng)軟物質(zhì)”

賽爾和羅優(yōu)里格斯希望他們的工作和未來(lái)的研究將有助于闡明生物發(fā)育過(guò)程中物理學(xué)的角色，以及它與化學(xué)物質(zhì)和基因之間的相互作用。

羅優(yōu)里格斯

賽爾

芝加哥大學(xué)的分子生物學(xué)家慕羅評(píng)價(jià)道：“我們正逐漸意識(shí)到，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中所有的分子基因表達(dá)、信號(hào)傳遞和機(jī)械力的產(chǎn)生之間都是密不可分的”，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究。

慕羅認(rèn)為，盡管越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到了細(xì)胞外基質(zhì)在發(fā)育中扮演著更加核心的角色，其作用仍然要比科學(xué)家們目前意識(shí)到的還要重要。例如，最近的一項(xiàng)研究就表明了細(xì)胞外基質(zhì)中的力與果蠅卵發(fā)育之間的聯(lián)系。

羅優(yōu)里格斯也同意這個(gè)觀點(diǎn)，“這就像是細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)一起組成了一種材料本身”。他將這種可收縮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的耦合描述為“主動(dòng)軟物質(zhì)”，認(rèn)為它提出了一種新思路，也即通過(guò)細(xì)胞外力實(shí)現(xiàn)對(duì)胚胎發(fā)育的調(diào)節(jié)。在將來(lái)的研究中，他和賽爾希望能闡明發(fā)育中物理力作用的更多細(xì)節(jié)，并將其與分子理論的角度融合起來(lái)。

“我們?cè)?jīng)以為，只要一直研究基因組，不斷加深并細(xì)化對(duì)它的理解，所有的問(wèn)題都會(huì)迎刃而解。”賽爾說(shuō)道，不過(guò)，“看來(lái)真正重要問(wèn)題的答案可能并不在基因組層面上”。曾經(jīng)看來(lái)，生物的發(fā)育是由細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物之間的相互作用決定的，但逐漸清晰的真相是，“這一決策過(guò)程可能發(fā)生在細(xì)胞外，通過(guò)細(xì)胞之間的物理相互作用進(jìn)行”。