川芎嗪注射液輔治慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床療效及對(duì)患者凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)的影響

畢華劍 潘 宜 宋國(guó)強(qiáng)

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀為特征的慢性氣道疾病[1]，嚴(yán)重的合并癥可能影響其病死率。我國(guó)40 歲以上人群患病率高達(dá)13.7%，估算我國(guó)COPD 患者數(shù)近1 億[2]。加拿大胸科協(xié)會(huì)（Canadian Thoracic Society，CTS）將慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為COPD 在病程中以呼吸系統(tǒng)癥狀惡化超出日常變化水平為特征的急性階段，且需要增加維持用藥劑量或聯(lián)合用藥[3]。因AECOPD 本質(zhì)是炎癥性疾病，炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)參與到急性加重過程[4]，且能刺激機(jī)體改變凝血功能，使患者處于血栓前狀態(tài)，故控制炎癥對(duì)改善該病預(yù)后有積極意義。川芎嗪作為血管擴(kuò)張藥，常被用于閉塞性腦血管疾病和其他缺血性血管疾病，近年研究表明，川芎嗪對(duì)大鼠肺損傷具有較好的抗炎作用[5]。本研究以AECOPD 為觀察對(duì)象，觀察川芎嗪注射液對(duì)AECOPD 患者臨床療效、凝血指標(biāo)及炎癥指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省長(zhǎng)興縣中醫(yī)院呼吸科2019 年1 月至2021 年5 月收治的80 例AECOPD患者作為觀察對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組40 例。本研究通過浙江省長(zhǎng)興縣中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（倫理審查編號(hào)：2019LL07）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2017 年更新版）》中AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡40～90 歲；（3）入組前未參加其他藥物臨床研究；（4）患者充分理解本次研究的利弊并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝腎系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；（2）對(duì)本次研究藥物過敏的患者；（3）妊娠期及哺乳期婦女；（4）近期接受過呼吸系統(tǒng)手術(shù)的患者。

1.3 治療方法 兩組基礎(chǔ)治療均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，給予常規(guī)抗感染、吸氧、化痰、止咳、平喘等基礎(chǔ)治療。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用注射用鹽酸川芎嗪（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20041175，規(guī)格：80 mg/支，廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)1811131E1、1812101E2、190128 1E2、1901291E2、1904121E1、1905081P1、1905921E1、1905301E1、2003251E2、2004221E1、2004231E1、200 5281E1、2005291E2、2011282E1）80 mg，靜脈滴注，1次/d，療程10 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)和不良反應(yīng)。

1.4.1 凝血指標(biāo) 所有患者于入院當(dāng)天及治療后的第10 天抽取靜脈血，采用sysmex CA-7000 血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）。

1.4.2 炎癥指標(biāo) 所有患者于入院當(dāng)天及治療后的第10 天抽取靜脈血，檢測(cè)白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)（檢測(cè)儀：sysmex xe-2100d）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）（檢測(cè)儀：UPPER Otto-man-1000）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（檢測(cè)儀：SIEMENS IMMULITE 1000）。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者用藥期間發(fā)生的各種不良反應(yīng)情況，記錄并即刻給予合理的對(duì)癥處理。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[8]比較試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后臨床療效。顯效：咳嗽、咳痰、喘息等癥狀基本緩解，肺部啰音消失或明顯減少；有效：咳嗽、咯痰、喘息等癥狀部分改善，肺部啰音部分減少，間歇性發(fā)作；無(wú)效：咳嗽、咯痰、喘息等癥狀無(wú)明顯緩解，甚至加重。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用IBM SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，用GraphPad Prism 9.0 軟件繪制統(tǒng)計(jì)圖。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用成組t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組AECOPD 患者一般資料比較 兩組性別、年齡、病程、合并疾病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者一般資料比較

2.2 兩組AECOPD 患者凝血指標(biāo)比較 兩組患者治療前FIB 和D-D 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療完成后，試驗(yàn)組和對(duì)照組FIB、D-D水平均明顯降低（均P＜0.05）；試驗(yàn)組患者治療后FIB、D-D 水平與對(duì)照組比較下降更明顯（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后凝血指標(biāo)比較（）

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后凝血指標(biāo)比較（）

注：試驗(yàn)組為常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪注射液；對(duì)照組予常規(guī)治療；D-D 為D-二聚體；FIB 為纖維蛋白原；與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05

2.3 兩組AECOPD 患者炎癥因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前WBC 計(jì)數(shù)、CRP、IL-6 和TNF-α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療10 d 后，兩組WBC、CRP、IL-6、IL-6 指標(biāo)較治療前均有明顯下降（均P＜0.05），且試驗(yàn)組患者WBC 計(jì)數(shù)、CRP、IL-6和TNF-α 水平較對(duì)照組下降明顯（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

注：試驗(yàn)組為常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪注射液；對(duì)照組予常規(guī)治療；WBC 為白細(xì)胞；CRP 為C 反應(yīng)蛋白；IL-6 為白細(xì)胞介素-6；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；與對(duì)照組治療后比較，aP＜0.05

2.4 兩組AECOPD 患者臨床療效比較 兩組患者完成治療后，試驗(yàn)組的臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者治療后臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組AECOPD 患者不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

AECOPD 發(fā)病機(jī)制雖然復(fù)雜，但非特異性炎癥被認(rèn)為是該病共有的病理表現(xiàn)，氣道炎癥是目前已知的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。AECOPD 患者由于細(xì)菌感染產(chǎn)生炎癥，CRP 與COPD 疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]，其因極高的敏感性，發(fā)病初期CRP 急性蛋白便很快被釋放進(jìn)入血液之中，激活白細(xì)胞釋放炎癥因子和加強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用。另外，在有害空氣顆粒、細(xì)菌、煙草煙霧等多種刺激的作用下，患者氣道、肺支氣管、肺泡及肺組織中的炎癥細(xì)胞處于激活狀態(tài)，大量分泌并釋放各種炎癥因子包括TNF-α 和IL-6[10]。TNF-α 不但有其自身的致炎作用還作為炎性啟動(dòng)因子活化了其他炎性因子反應(yīng)的多條信號(hào)通路[11]；IL-6 被稱為B 細(xì)胞刺激因子，可誘導(dǎo)AECOPD 患者全身性炎性反應(yīng)因子的釋放，導(dǎo)致肺組織進(jìn)一步損傷，加重疾病進(jìn)程[12]。機(jī)體由于氣道阻塞長(zhǎng)期缺氧，在炎癥和長(zhǎng)期缺氧的共同作用下，患者紅細(xì)胞增多，血液濃縮，血流減慢，血液黏滯度增加；血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血因子被增加活化，致使血小板聚集、粘附和釋放功能亢進(jìn)；抗凝血酶活性降低，抗凝功能減退；纖溶系統(tǒng)功能失衡等引起AECOPD 患者出現(xiàn)血栓前狀態(tài)[13]。FIB 是反映血液黏滯性的指標(biāo)，可激活產(chǎn)生纖維蛋白多聚體，使血細(xì)胞聚集凝結(jié)形成血栓。D-D 作為交聯(lián)的纖維蛋白多聚體特異性降解產(chǎn)物，是反映纖溶活性的敏感指標(biāo)，可作為血栓前狀態(tài)的標(biāo)志物。

AECOPD 可歸于中醫(yī)“肺脹”“喘證”等范疇。目前，隨著中醫(yī)藥防治COPD 的廣泛開展和深入研究，對(duì)COPD 病因病機(jī)“痰瘀互阻”的認(rèn)識(shí)基本達(dá)到共識(shí)。清代葉桂對(duì)本病曾提出“初病在氣，久病從瘀”的理論，臨床發(fā)現(xiàn)，COPD 多為久病纏綿之疾，久咳則耗傷正氣，氣虛推動(dòng)無(wú)力，瘀血乃生，并留于脈內(nèi)。中醫(yī)認(rèn)為“久咳入絡(luò)生瘀”，氣血津液聚于肺絡(luò)，一旦外邪犯肺，初起氣分，日久入血，久病多瘀，甚則津聚成痰。有學(xué)者研究表明，有無(wú)瘀滯是影響AECOPD 預(yù)后的關(guān)鍵因素，并提出“活血化瘀法”可貫穿AECOPD治療始終，即通過提高AECOPD 患者肺毛細(xì)血管通透性，抑制紅細(xì)胞病理性增多聚集，降低其血液黏稠度，保護(hù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血小板粘附性及活性，增強(qiáng)抗凝作用，從而改善肺毛細(xì)血管微循環(huán)，改善高凝狀態(tài)，預(yù)防肺小動(dòng)脈微血栓的形成，降低并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善AECOPD 患者預(yù)后[14-15]。

中藥川芎具有行氣活血作用，川芎嗪是從川芎中提取出的有效成分，主要成分為四甲基吡嗪活性生物堿。鹽酸川芎嗪對(duì)二磷酸及血小板活化因子等誘導(dǎo)的血小板凝集具有抑制作用，對(duì)已聚集的血小板具有解散作用，并能擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)和增加腦血流量。因此在臨床上被用于缺血性腦血管病的治療，近來研究也表明川芎嗪可以緩解COPD 患者血液高凝狀態(tài)。有動(dòng)物研究表明，川芎嗪可抑制CRP、干擾素、TNF-α 等多種炎癥因子的產(chǎn)生[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組AECOPD 患者經(jīng)過10 d治療后，D-D 和FIB 水平均有明顯降低，試驗(yàn)組降低值顯著優(yōu)于對(duì)照組；試驗(yàn)組取得了更好的臨床療效，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，患者的WBC 計(jì)數(shù)、CRP、IL-6、TNF-α 水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），試驗(yàn)組下降水平較對(duì)照組更顯著（P＜0.05），說明川芎嗪可以降低AECOPD 患者的血液黏滯度，增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)功能，改善血栓前狀態(tài)；抑制炎癥細(xì)胞及其炎癥因子的鏈級(jí)反應(yīng)，控制并減輕氣道炎癥。

綜上所述，川芎嗪注射液可有效降低AECOPD患者的凝血指標(biāo)、炎癥指標(biāo)水平，改善癥狀，提升臨床療效，且不良反應(yīng)并未增加。