何氏脘腹蠲痛湯治療肝胃不和型胃癌疼痛療效及其對患者血清β-EP、PGE2 水平的影響

魯佩佩 林志豪 黃志有 陳后良 蔣 越

疼痛是中晚期胃癌患者常見的癥狀之一[1]。國際疼痛學會（IASP）關(guān)于疼痛的定義是一種與實際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經(jīng)歷[2]。目前研究認為，癌性疼痛是腫瘤細胞與宿主免疫系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果[3]。臨床上主要采用藥物治療，包括口服非甾體類抗炎藥物、阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥或經(jīng)皮使用阿片類藥物，但患者往往因消化道反應、肝腎功能損害、過度鎮(zhèn)靜等不良反應排斥使用止痛藥[4]。中醫(yī)認為，該病的病機主要是“不通則痛”及“不榮則痛”[5]。國醫(yī)大師何任基于“胃腑以通為用”的觀點，自擬何氏脘腹蠲痛湯用于治療氣滯型胃痛，療效頗佳[6]。筆者有幸跟隨其學術(shù)經(jīng)驗繼承人何若蘋教授侍診，根據(jù)“異病同治”理論，將該方運用于腫瘤臨床工作中。本研究探討何氏脘腹蠲痛湯治療肝胃不和型胃癌疼痛的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2020 年12 月浙江省溫州市中醫(yī)院腫瘤科收治的肝胃不和型胃癌疼痛患者60 例，按照隨機數(shù)字表法分成治療組和對照組，每組30 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（編號：WZYKT2020058），患者自愿參與，研究內(nèi)容均告知并簽署知情同意書。

1.2 納入標準（1）所有患者符合《腫瘤臨床診療指南》[7]、《胃癌診療規(guī)范（2019 年版）》[8]制定的標準，均經(jīng)組織病理學確診為原發(fā)性胃癌，并伴有上腹部疼痛；（2）根據(jù)《中華中醫(yī)藥學會標準·腫瘤中醫(yī)診療指南（2008 年）》[9]診斷為胃癌病，參照中醫(yī)證候診斷標準，辨證為肝胃不和型：胃脘脹痛、噯氣呃逆、吞酸、情志抑郁、不欲食、善太息、胃脘嘈雜、舌淡、苔薄白或薄黃、脈弦；（3）患者自愿接受治療。

1.3 排除標準（1）伴有肝腎功能嚴重不全者；（2）放化療治療期間；（3）有嗎啡用藥禁忌證；（4）妊娠期、哺乳期以及疑似受孕婦女；（5）伴有智力障礙、精神疾病及臨床資料不完整的患者。

2 方 法

2.1 治療方法（1）對照組給予硫酸嗎啡緩釋片（廠家：萌蒂制藥有限公司，規(guī)格：10 mg，批號2102201）10 mg/次，間隔12 h 口服1 次，最大劑量30 mg/次。（2）治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合何氏脘腹蠲痛湯劑口服，本方組成為延胡索30 g，甘草10 g，海螵蛸、制香附各15 g，川楝子、沉香曲各10 g，白芍20 g，蒲公英30 g，烏藥6 g（由浙江省溫州市中醫(yī)院藥劑科提供），1 劑/d，水煎取汁共300 mL，分上午9：30 和下午15：30 服用。隨癥加減：納差者加生稻芽、生麥芽各30 g；惡心者加竹茹15 g；疼痛甚者加九香蟲6 g、制刺猬皮15 g；焦慮抑郁者加玫瑰花、佛手各15 g；煩恚急躁或者胃癌化療后出現(xiàn)血三系下降者加甘麥大棗湯；癌胚抗原升高者加香茶菜30 g；泛酸者加煅瓦楞子、海螵蛸各30 g；大便色黑者加炒地榆、仙鶴草各30 g。兩組均以14 d 為1 個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 疼痛數(shù)字評分（NRS）采用NRS[10]評估治療前后患者疼痛強度，根據(jù)疼痛嚴重程度從輕到重分別評分，0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛。

2.2.2 中醫(yī)證候評分 目前肝胃不和型胃癌疼痛尚無明確的中醫(yī)證候療效判定標準，結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]及《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)診療共識意見》[12]，對治療前后的癥狀進行評分。其中主癥表現(xiàn)為脘腹脹滿或脹痛，噯氣呃逆，吞酸，分為“無癥狀：0 分；輕級：2 分；中級：4 分；重級：6 分”。次癥表現(xiàn)為情志抑郁，不欲食，善太息，胃脘嘈雜，分為“無癥狀：0 分；輕級：1 分；中級：2 分；重級：3 分”。

2.2.3 血清β-內(nèi)啡肽（β-EP）、前列腺素E2（PEG2）水平 所有患者在治療前及治療14 d 后晨起空腹抽取5 mL 靜脈血，以3000 r/min 離心后，吸上清液裝EP管，保存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清β-EP、PEG2 水平。β-EP 試劑盒購自南京森貝伽生物科技有限公司（批號SBJ-H1907），PEG2 試劑盒購自武漢艾美捷生物科技有限公司（批號514010-96）。

2.2.4 不良反應 觀察并記錄兩組患者治療過程中尿潴留、呼吸抑制、嗜睡、肝腎功能損傷等不良反應發(fā)生情況。

2.3 療效標準 以《內(nèi)科腫瘤學》[13]中相關(guān)標準為參考，結(jié)合NRS 評分，分為完全緩解（CR）：治療后疼痛完全消失，NRS 評分0 分；部分緩解（PR）：疼痛較用藥前明顯減輕，不干擾日?；顒?、夜間睡眠，NRS 評分1～3 分，或NRS 評分下降＞5 分；輕度緩解（MR）：疼痛感存，較前相比緩解，影響睡眠，NRS 評分4～6分；無效（NR）：疼痛無緩解，NRS 評分無變化。總有效率=（CR+PR+MR）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用IBM SPSS 24.0 軟件對采集的數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料用例數(shù)和百分數(shù)（%）表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布且方差齊時用均數(shù)±標準差（）表示，兩組數(shù)據(jù)比較使用獨立樣本t 檢驗，治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對樣本t 檢驗；若不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用獨立樣本秩和檢驗；以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者一般資料比較治療組30 例，男19 例，女11 例，年齡30～70（52.55±8.58）歲，病程（37.54±2.56）個月，TNM 分期[14]：Ⅳ期16 例，Ⅲ期14 例。對照組30 例，男21 例，女9 例，年齡30～70（51.45±8.78）歲，病程（38.27±2.42）個月，TNM 分期：Ⅳ期17 例，Ⅲ期13 例。兩組患者的性別、年齡、病程及腫瘤分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后NRS評分比較 治療前，兩組患者NRS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療14 d 后，兩組患者NRS評分均較治療前有明顯改善（P＜0.05）；治療組NRS評分低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后NRS 評分比較（分，）

表1 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后NRS 評分比較（分，）

注：對照組給予硫酸嗎啡緩釋片口服治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合何氏脘腹蠲痛湯劑口服；NRS 評分為疼痛數(shù)字評分；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.3 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療前，兩組患者中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療14 d 后，兩組中醫(yī)證候總評分都較治療前有明顯改善（P＜0.05）；治療后，在脘腹脹痛、噯氣呃逆、吞酸、胃脘嘈雜及總評分方面，治療組評分低于對照組（P＜0.05）；在情志抑郁、不欲食、善太息證候方面，兩者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，）

表2 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后中醫(yī)證候評分比較（分，）

注：對照組給予硫酸嗎啡緩釋片口服治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合何氏脘腹蠲痛湯劑口服；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.4 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后血清β-EP、PGE2 水平比較 治療前，兩組患者血清β-EP、PGE2 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后兩組血清β-EP 水平均升高（P＜0.05），PGE2 水平均降低（P＜0.05），且治療組較對照組改善更明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后血清β-EP和PGE2 水平比較（）

表3 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者治療前后血清β-EP和PGE2 水平比較（）

注：對照組給予硫酸嗎啡緩釋片口服治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合何氏脘腹蠲痛湯劑口服；β-EP 為β-內(nèi)啡肽；PGE2 為前列腺素E2；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.5 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者臨床療效比較治療組臨床總有效率優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者臨床療效比較［例（%）］

3.6 兩組肝胃不和型胃癌疼痛患者不良反應比較治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)尿潴留、肝腎功能異常、嗜睡、呼吸抑制等不良反應。

4 討論

無規(guī)律的中上腹疼痛嚴重影響胃癌患者進食及睡眠，給患者造成身心負擔，降低了生存質(zhì)量，甚至影響抗腫瘤藥物的治療。目前針對癌性疼痛，治療原則遵循“三階梯藥物止痛法”，對于中重度癌痛，常需應用阿片類藥物，此類藥物雖臨床效果明確，但由于其毒副作用大、依賴性強、耐受性差等原因，影響臨床應用[15]。因此，需要找到一種療效佳、不良反應少的藥物，以輔助甚至替代阿片類藥物。

胃癌，中醫(yī)稱為“胃巖”，早在《靈樞·邪氣臟腑病形篇》就有“胃病者，腹脹，胃脘當心而痛……食飲不下”的相關(guān)描述。本病病位在胃，但發(fā)病與肝密切相關(guān)，《沈氏尊生書》指出：“胃痛……唯肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也?！备沃魇栊梗橹静皇?，則肝郁氣滯，橫逆犯胃，致胃脘脹痛；胃氣不和，土壅侮木，則情志抑郁、善太息；治當疏肝和胃，理氣止痛。何氏脘腹蠲痛湯以延胡索為君藥，味辛性溫，行氣活血止痛；川楝子疏肝泄熱、行氣止痛，與延胡索同用，一溫一寒，既行血分之滯，又泄氣分之熱，寒溫并用，氣血同調(diào)；香附疏肝行氣止痛；烏藥調(diào)暢脾胃氣機；白芍養(yǎng)血柔肝，緩急止痛，與理氣藥相合，補肝體而助肝用，共為臣藥；蒲公英為清熱解毒抗癌佳品，性寒味甘，清胃熱，滋胃陰；海螵蛸制酸止痛；沉香曲理氣消食，和胃止痛，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，與白芍同用，酸甘化陰，補養(yǎng)肝血[16]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，元胡、川楝子、沉香、香附、烏藥有鎮(zhèn)痛及抗腫瘤功效[17-20]。

本研究中，肝胃不和型胃癌疼痛患者運用何氏脘腹蠲痛湯干預后，其癌痛緩解有效率升高、NRS 評分下降，中醫(yī)證候積分較低，提示治療組在緩解患者胃部疼痛方面優(yōu)勢明顯，且能夠減輕部分中醫(yī)證候。

研究發(fā)現(xiàn)，血清β-EP、PGE2 和疼痛有明顯的相關(guān)性[21-22]。機體疼痛程度越高，則血清β-EP 水平越低，PGE2 水平越高[23-24]，故本研究以此作為止痛效果的觀察指標之一。治療組經(jīng)治療后患者血清PGE2水平下降幅度明顯，β-EP 水平上升明顯。藥理研究表明，白芍的有效成分芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷能提高血清和大腦皮層中β-EP 水平、減少大腦皮層PGE2生成[22]。另外，兩組患者均無嚴重不良反應發(fā)生，可見何氏脘腹蠲痛湯治療胃癌疼痛兼具安全性和有效性，可顯著提高止痛效果。