Th17細(xì)胞在抑郁發(fā)病機制中的作用研究進展

吳圓圓 蔡蕭君 李 宇 王 欽 李浩經(jīng) 蔡英杰

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其臨床表現(xiàn)為持續(xù)性的情緒低落、負(fù)罪感、自我價值感喪失、睡眠障礙、食欲不佳、疲倦及注意力不集中等，抑郁程度嚴(yán)重時患者可出現(xiàn)自殺傾向。抑郁癥可通過縮短端粒長度、加速大腦老化和表觀遺傳老化來促進生物體衰老，增加罹患其他疾病的風(fēng)險[1]。抑郁癥發(fā)病機制尚未明確，主要包括單胺類神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量減少及其受體功能改變、下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA axis)紊亂、機體炎癥反應(yīng)、神經(jīng)可塑性及神經(jīng)生成障礙、大腦結(jié)構(gòu)改變及功能異常、生存環(huán)境及表觀遺傳改變等[2]。研究[3]表明，抑郁癥的發(fā)生與免疫激活有關(guān)，包括炎癥標(biāo)志物、免疫細(xì)胞數(shù)量和抗體滴度異常等，不同的抑郁癥狀與免疫狀態(tài)變化相關(guān)，輔助性T細(xì)胞17(T helper cell, Th17 cell)及白細(xì)胞介素17(interleukin 17, IL-17)與注意力不集中、自殺傾向、社交障礙、睡眠障礙等抑郁癥狀有著密切聯(lián)系[4]。

1 Th17細(xì)胞與IL-17

Th17細(xì)胞分化過程由轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)和白細(xì)胞介素6 (interleukin 6, IL-6)誘導(dǎo)，并由自身分泌的白細(xì)胞介素21(interleukin 21, IL-21)加強，此過程依賴于轉(zhuǎn)錄因子維A酸孤核受體γt(retinoid-related orphan receptor-gammat, RORγt)的調(diào)控及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)的調(diào)節(jié)。IL-17A主要由Th17細(xì)胞分泌，其他細(xì)胞也能產(chǎn)生IL-17A和IL-17F，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、自然殺傷細(xì)胞、γδT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞[5]。IL-17家族可以誘導(dǎo)常見的信號通路，包括核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB)和線粒體激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)[MAPK包括p38激酶(p38 mitogen-activated protein kinases, p38 MAPK)，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)][6]。

Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥、格林-巴利綜合征等疾病患者血液中Th17細(xì)胞增多，IL-17水平升高[7]。另外，Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg細(xì)胞)擁有共同的信號通路，均由幼稚CD4+T細(xì)胞分化產(chǎn)生，具有高度可塑性[8]，人體內(nèi)Treg細(xì)胞/Th17細(xì)胞比值失衡時，可誘發(fā)自身免疫性疾病[9]。

2 Th17細(xì)胞、IL-17在抑郁發(fā)病過程中的作用

一項關(guān)于抑郁癥患者自殺風(fēng)險調(diào)查[10]顯示，患者自殺風(fēng)險與其體內(nèi)Th17細(xì)胞水平密切相關(guān)。臨床觀察[11]顯示，抑郁癥患者外周靜脈血Th17細(xì)胞百分比及Th17細(xì)胞/Treg細(xì)胞比值相較于健康人升高。研究[12]發(fā)現(xiàn)在腦卒中后抑郁癥患者血清中IL-17水平升高。習(xí)得性無助抑郁小鼠的海馬中IL-17水平明顯升高[13]。銀屑病炎癥小鼠模型中，抑郁癥狀嚴(yán)重程度與IL-17A水平相關(guān)，對模型小鼠使用IL-17A抑制劑，可使其抑郁癥狀緩解，向該實驗中野生型小鼠單獨使用IL-17A可導(dǎo)致其產(chǎn)生相同的抑郁癥狀[14]；抗抑郁藥文拉法辛可通過干預(yù)大鼠體內(nèi)IL-17的表達(dá)水平以達(dá)到消炎作用[15]?；诩訖?quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，分析抑郁癥相關(guān)的特定模塊和中樞基因，研究中性粒細(xì)胞活化過程、T細(xì)胞受體信號通路、Th17細(xì)胞分化以及這些過程中的中樞基因，有助于闡明抑郁癥的發(fā)生和進展[16]。Nothdurfter的研究[17]顯示IL-17可作為抗抑郁藥治療耐藥性的標(biāo)記，筑波伊弘一郎[18]一項關(guān)于社區(qū)患有抑郁癥婦女血清細(xì)胞因子水平變化的研究顯示血清IL-17A水平和抑郁癥狀之間存在密切聯(lián)系，支持外周IL-17A免疫反應(yīng)可能是抑郁癥的預(yù)防和治療目標(biāo)這一觀點。因此，Th17細(xì)胞和IL-17被認(rèn)為是抑郁癥的潛在治療靶點。

此外，部分研究顯示人體長期處于壓力狀態(tài)可引起HPA軸調(diào)節(jié)功能減弱，皮質(zhì)醇分泌減少，白細(xì)胞轉(zhuǎn)運活化及炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生受阻，大量Th17細(xì)胞向Treg細(xì)胞分化，Th17細(xì)胞數(shù)目相應(yīng)減少，體內(nèi)Treg細(xì)胞發(fā)揮主要抗炎作用[19]。一項慢性輕度不可預(yù)知刺激(chronic unpredictable mild stimulation, CUMS)抑郁模型實驗中，隨著小鼠抑郁癥病程發(fā)展，其體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)目減少[20]。Grosse等進行的臨床觀察顯示，抑郁癥患者隨年齡增長，體內(nèi)Th17細(xì)胞成熟受損、數(shù)目減少[21]。

2.1 經(jīng)中樞系統(tǒng)神經(jīng)免疫介導(dǎo)Th17細(xì)胞在抑郁癥中的作用 HPA軸反饋機制紊亂、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少均可影響抑郁癥患者體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量和IL-17水平。CUMS可激活M1型小膠質(zhì)細(xì)胞，使之分泌促炎介質(zhì)，導(dǎo)致海馬體內(nèi)IL-17水平上升；CUMS也可破壞HPA軸反饋機制，導(dǎo)致機體糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)水平升高，GCs與其位于小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體結(jié)合，促進小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-17，增強中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)[22]。體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗證明5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)可抑制Th17細(xì)胞分泌IL-17，抑郁癥患者大腦內(nèi)5-HT 減少導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)促炎細(xì)胞因子增多[23]。多巴胺(dopamine, DA)主要產(chǎn)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對T細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，一項多發(fā)性硬化癥患者外周T細(xì)胞培養(yǎng)實驗[24]證明，DA可增強Th17細(xì)胞表達(dá)及其細(xì)胞因子的分泌。因此，患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平與IL-17水平密切相關(guān)。

生理條件下，Th17細(xì)胞是調(diào)節(jié)情緒和海馬生長的關(guān)鍵腦營養(yǎng)細(xì)胞，對大腦不具有破壞性[25]。病理條件下，由Th17細(xì)胞分泌的IL-17A具有中樞毒性[26]，可通過激活小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NF-κB和p38 MAPK炎癥信號通路引發(fā)抑郁癥[27]。小鼠連續(xù)3天急性快速動眼睡眠不足會導(dǎo)致IL-17A、IL-17F的分泌增多，并激活海馬體內(nèi)的p38 MAPK通路，抑制齒狀回神經(jīng)細(xì)胞生成[28]。Th17細(xì)胞進入大腦后，分泌IL-17A及其他促炎因子，引起氧化和亞硝化應(yīng)激反應(yīng)，從而對大腦產(chǎn)生直接或間接的影響[29]。IL-17A與位于小膠質(zhì)細(xì)胞上的特異性受體IL-17RA、IL-17RC結(jié)合后，激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)并產(chǎn)生神經(jīng)毒性[30]。據(jù)體外實驗[31]證明，人類Th17細(xì)胞可通過IL-17和IL-22破壞血腦屏障，增加其通透性，促進其他免疫細(xì)胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。炎癥因素導(dǎo)致存在于小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2, 3-dioxygenase, IDO)過度激活，促進色氨酸轉(zhuǎn)化為具有神經(jīng)毒性的犬尿氨酸(kynurenine, KYN)，從而減少色氨酸向5-HT轉(zhuǎn)化，最終通過降低5-HT水平，影響神經(jīng)元生成及可塑性導(dǎo)致抑郁癥[32]。IL-17基因敲除可促進小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)元生成增加、突觸功能增強，并減少炎性細(xì)胞因子表達(dá)，從而改善小鼠抑郁癥狀[33]。

2.2 經(jīng)腦腸軸介導(dǎo)Th17細(xì)胞在抑郁癥中的作用 “腦腸軸”是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道神經(jīng)系統(tǒng)之間包含多個重疊路徑的雙向通路，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腸道微生物及其代謝產(chǎn)物[34]。腸道免疫細(xì)胞通過腦腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生聯(lián)系，免疫細(xì)胞本身轉(zhuǎn)移或分泌細(xì)胞因子通過血液循環(huán)系統(tǒng)進入大腦。Th17細(xì)胞主要存在于腸道黏膜中，病理狀態(tài)下進入外周血液循環(huán)[35]。研究[36]表明，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在神經(jīng)炎癥機制中發(fā)揮重要作用，腸道微生物群的特定成分與促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和Th17細(xì)胞的后續(xù)生成有關(guān)，色氨酸代謝物可通過作用于丙烯酸碳?xì)浠衔锸荏w(acrylic acid hydrocarbon receptor, AHR)和Th17細(xì)胞或星形細(xì)胞抑制促炎活動。腸道菌群失調(diào)、Treg/Th17細(xì)胞比例失衡、腸黏膜通透性增加均可導(dǎo)致情緒障礙[37]。

腸道菌群可通過改變海馬體區(qū)糖皮質(zhì)激素受體信號通路及炎癥信號通路誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁行為[38]。腸道固有層分布大量Th17細(xì)胞，分節(jié)絲狀菌(segmented filamentous bacteria, SFB)能夠調(diào)節(jié)腸黏膜Th17細(xì)胞分化和腸道適應(yīng)性免疫應(yīng)答。研究[39]證實，患有抑郁癥狀的患者糞便與健康人糞便樣本對比IL-17A和SFB水平增加。慢性應(yīng)激小鼠在腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物的作用下可導(dǎo)致其IL-17的表達(dá)水平上調(diào)[40]。向健康小鼠轉(zhuǎn)移抑郁癥患者糞便菌群和健康人類的糞便菌群，接受抑郁患者菌群的小鼠相較于接受健康人菌群的小鼠明顯表現(xiàn)出抑郁樣行為，提示腸道微生物菌群失調(diào)可導(dǎo)致小鼠抑郁[41]。Simpson等[42]關(guān)于焦慮和抑郁腸道微生物群的meta分析顯示，患有抑郁的小鼠及人類腸道中擬桿菌門豐度下降而厚壁菌門增加，同時它們與抑郁行為密切相關(guān)。腸道Th17細(xì)胞可通過IL-17調(diào)節(jié)微生物群豐度及宿主代謝，向小鼠移植Th17細(xì)胞可導(dǎo)致擬桿菌門顯著增加及厚壁菌門的減少，使小鼠腸道微生物群恢復(fù)正常[43]。

2.3 經(jīng)胰島素抵抗介導(dǎo)在Th17細(xì)胞抑郁癥中的作用 研究顯示，大腦自身可以產(chǎn)生胰島素[44-45]，大腦神經(jīng)元胰島素mRNA的表達(dá)會隨細(xì)胞外的葡萄糖濃度升高而增加[46]，胰島素受體在整個大腦的神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛表達(dá)[47]，胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可調(diào)節(jié)認(rèn)知行為和全身代謝[48]，胰島素在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用。腦胰島素信號受損會增加精神疾病的患病風(fēng)險[49]，胰島素抵抗可引發(fā)認(rèn)知障礙和抑郁癥[50]。IL-17與IL-17R結(jié)合可激活NF-κB通路，上調(diào)炎癥因子基因表達(dá)水平，增加促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)水平，誘導(dǎo)胰島素抵抗的發(fā)生[51]。IL-17基因表達(dá)促使TNF-α增加[52]，由TNF-α激活的JNK和NF-κB信號通路可抑制胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate -1, IRS-1)，阻滯胰島素下游信號傳導(dǎo)，形成胰島素抵抗[53]。一項關(guān)于生命早期壓力對小鼠葡萄糖代謝影響的研究顯示，母嬰分離模型小鼠體內(nèi)IL-17增多，同時胰島素抵抗較正常小鼠增強[54]，提示壓力、IL-17、胰島素抵抗與抑郁的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。

2.4 Th17細(xì)胞在妊娠期抑郁中的作用 炎癥細(xì)胞因子在孕婦精神疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，孕婦抑郁程度與Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子(IL-17A、IL-22)存在密切聯(lián)系[55]。孕婦妊娠期間Th1/Th2平衡與否具有重要意義，妊娠期抑郁患者周圍循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子及其可溶性受體和超敏C反應(yīng)蛋白等增多，Th1/Th2比值失衡并向Th1/Th17轉(zhuǎn)化，這一促炎活動可導(dǎo)致患者體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少、HPA軸紊亂、胎盤免疫功能異常，從而觸發(fā)或加重妊娠期間的抑郁癥狀[56]。孕婦長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)可能會抑制胎兒神經(jīng)生成，導(dǎo)致神經(jīng)元萎縮，進而引起胎兒大腦的病理變化，造成胎兒發(fā)育不良。由Th17細(xì)胞分泌的IL-17，可穿過胎盤屏障與IL-17受體結(jié)合，增強其在胎兒大腦中的信號強度，影響胎兒的大腦發(fā)育[57]。

2.5 IL-21、IL-22與抑郁的相關(guān)性 Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子還包括IL-21、IL-22，IL-21以自分泌的方式促進淋巴細(xì)胞向Th17表型分化，IL-22是 IL-10家族成員之一，其表達(dá)只能由IL-6誘導(dǎo)。在各種自身免疫性疾病患者(包括RA、SLE等)的外周血和組織中IL-21水平升高。在Davami等[58]的研究中，抑郁癥患者體內(nèi)IL-21水平相較于健康人差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Gaecka等[59]的研究顯示，抑郁癥患者IL-21水平相較于健康人升高。IL-22在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用[60]。研究[61]顯示，使用IL-22抑制劑可調(diào)控MAPK的表達(dá)從而達(dá)到治療癌癥合并抑郁小鼠的效果。Himmerich等[62]的研究顯示，壓力并不能引起Wistar大鼠體內(nèi)的IL-22表達(dá)水平的變化。IL-21與IL-22與抑郁癥的確切聯(lián)系及在抑郁癥發(fā)病機制中的具體作用有待于進一步的挖掘。

3 總結(jié)與展望

社會環(huán)境壓力、軀體疾病、心理因素等均可過度激活神經(jīng)系統(tǒng)免疫導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[63-64]，Th17細(xì)胞及IL-17在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，其可通過引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，抑制大腦海馬體神經(jīng)元生成，破壞腸道微生物平衡干預(yù)腦腸軸或阻滯胰島素信號通路產(chǎn)生胰島素抵抗從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生，Th17細(xì)胞或可作為抑郁的診斷標(biāo)記及治療目標(biāo)(見圖1)。因此，探究Th17細(xì)胞及IL-17水平在抑郁發(fā)病機制中的作用，結(jié)合分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)等手段研究抗抑郁藥物治療中Th17細(xì)胞及IL-17的相應(yīng)變化，可為抑郁癥的防治提供新的靶點。

圖1 Th17細(xì)胞、IL-17與抑郁發(fā)生的機制圖