輔助生殖技術(shù)治療中子宮畸形對妊娠結(jié)局的影響

趙夏麗 洪程程 姜根風(fēng) 陳思文 鮑雨晨 胡衛(wèi)華

子宮畸形，又稱子宮發(fā)育異常，研究證實(shí)子宮畸形與生育問題、妊娠并發(fā)癥以及不良妊娠結(jié)局有關(guān)[1-2]。不孕癥合并子宮畸形的女性患者在接受輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)助孕治療過程中，其形態(tài)學(xué)發(fā)育異常的子宮是否能夠進(jìn)行ART助孕以及其對助孕結(jié)局的影響至今尚不明確。因此，本研究通過回顧性分析本院收治ART患者的臨床資料，旨在探討ART治療過程中畸形子宮對妊娠結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年5月至2021年5月期間在皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院)生殖醫(yī)學(xué)中心接受ART助孕的不孕患者，根據(jù)子宮形態(tài)分為試驗(yàn)組34周期(n=30)，對照組73周期(n=65)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～46歲，已婚；②各項(xiàng)激素檢查結(jié)果和試驗(yàn)室指標(biāo)齊全且無異常值；③有可移植的優(yōu)質(zhì)胚胎；④試驗(yàn)組ART助孕前已進(jìn)行子宮輸卵管造影(hysterosalpingography, HSG)檢查,符合子宮畸形診斷；⑤試驗(yàn)組ART助孕前進(jìn)行子宮三維B超檢查,符合子宮畸形診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對照組存在子宮肌瘤、子宮息肉、子宮腺肌癥、宮腔粘連、疤痕子宮、子宮內(nèi)膜異位癥等子宮疾??；②患有甲狀腺相關(guān)疾?。虎勖庖呦到y(tǒng)異常；④盆腔炎性后遺癥；⑤處于傳染病活動期，如泌尿系統(tǒng)急性感染、性傳播疾病等；⑥單角子宮、雙角子宮畸形中度以上。

依據(jù)最新發(fā)表的《ASRM müllerian anomalies classification 2021》分類系統(tǒng)[3]將試驗(yàn)組分成5個試驗(yàn)亞組(按照標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語稱“弓形子宮”，即臨床上被稱作的“鞍型子宮”)：弓形子宮、單角子宮、雙角子宮、縱膈子宮、雙子宮。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的子宮正常不孕患者為對照組均為輕型子宮畸形，隨訪兩組患者接受ART治療后的妊娠結(jié)局。本研究是根據(jù)《赫爾辛基宣言》(2013年修訂)進(jìn)行的，放棄了回顧性分析的個人知情同意簽署。

1.2 研究方法

1.2.1 記錄并比較兩組患者的指標(biāo) ①入組患者的一般情況：不孕年限、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)；②激素水平：月經(jīng)期第2～ 4天卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(uteinizing hormone, LH)、雌激素(estradiol, E2)、泌乳素(prolactin, PRL)、睪酮(testosterone, T)、竇卵泡計(jì)數(shù)(antral follicle count, AFC)、啟動FSH、啟動LH、啟動E2、啟動P、HCG日LH、HCG日E2、HCG日P；③試驗(yàn)室指標(biāo)：促性腺激素(Gn)啟動量、促性腺激素(Gn)總量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、總卵泡數(shù)、穿刺卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、2PN數(shù)、第3天可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)；④妊娠結(jié)局：臨床妊娠率、單胎率、雙胎率、活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率。

1.2.2 子宮畸形診斷方法 HSG作為診斷子宮畸形的經(jīng)典方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床[4]，收集入組子宮畸形患者的HSG影像結(jié)果再閱片，以此作為子宮畸形診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，建議子宮畸形患者行子宮三維B超檢查，以更好的判斷子宮容積。依據(jù)HSG和三維B超結(jié)果，重度子宮畸形的不孕癥患者不納入本次研究。

1.2.3 妊娠結(jié)局判斷 移植卵裂胚14天后或囊胚12天后進(jìn)行妊娠試驗(yàn)(血HCG檢測，以HCG>50IU/L為陽性[5])，妊娠試驗(yàn)陽性患者2周后陰道B超下見孕囊，即為臨床妊娠。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、激素水平、試驗(yàn)室指標(biāo)比較 本研究共納入107周期(95例)患者，試驗(yàn)組34周期(30例)，對照組73周期(65例)。兩組患者比較，不孕年限[(2.912±2.193)年 比(2.842±2.087)年]、BMI[(21.935±2.994)kg/cm2比 (22.737±3.584)kg/cm2]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。子宮畸形組月經(jīng)期第2～ 4天E2水平和啟動E2水平低于子宮正常組，但仍在正常范圍內(nèi)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料、激素水平、試驗(yàn)室指標(biāo)比較

續(xù)表1

2.2 兩組患者妊娠結(jié)局分析 將子宮畸形組分成5個亞組，5個亞組與對照組組間臨床妊娠率、單胎率、雙胎率、活產(chǎn)率、早期流產(chǎn)率、中晚期流產(chǎn)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

3 討論

早期文獻(xiàn)[6]報(bào)道，在正常人群中子宮畸形的患病率為5.5%，不孕癥人群中患病率為8%，并且子宮畸形類型不同，人群中的患病率也不相同。最近，Habiba等[7]對人類子宮的發(fā)育進(jìn)行綜述，詳述了子宮畸形常見的幾種類型，并闡明了導(dǎo)致子宮發(fā)育異常的相關(guān)機(jī)制。本研究中重點(diǎn)討論的子宮畸形類型為：弓形子宮、單角子宮、雙角子宮、縱膈子宮。

有研究者提出，弓形子宮被認(rèn)為是正常子宮的變體，不需要臨床干預(yù)，在排除其他可能導(dǎo)致生殖問題的疾病后，再考慮弓形子宮改變生殖預(yù)后的可能[8]。本研究結(jié)果顯示，弓形子宮人群的妊娠結(jié)局與子宮正常人群并無差異，一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果同樣也表明，弓形子宮女性與正常女性比較，其活產(chǎn)率和臨床妊娠率無差異[5]。

本研究中納入的縱膈子宮患者共7例，其中4例接受了宮腹腔鏡下子宮縱膈切除術(shù)。國內(nèi)近期一項(xiàng)納入了26例縱膈子宮(完全縱膈+不完全縱膈)患者的研究表明，縱膈子宮組接受新鮮胚胎移植后的臨床妊娠率、活產(chǎn)率均稍低于所有類型畸形組，但不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。本研究亦得出同樣的結(jié)論，縱膈子宮組的早期流產(chǎn)率達(dá)60%，遠(yuǎn)超過其他組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是納入樣本量少導(dǎo)致，但這仍提示縱膈子宮患者的助孕結(jié)局不佳。這一結(jié)果可能是由于子宮縱膈切除術(shù)后產(chǎn)生的疤痕造成胚胎植入的失敗，也有研究者認(rèn)為，這可能與縱膈子宮內(nèi)膜上的雌孕激素受體反應(yīng)較差而阻礙蛻膜形成有關(guān)[9]。

既往Meta分析報(bào)告，在ART助孕人群中，單角子宮(輕、中度)與正常子宮人群的臨床妊娠率并無差異[10]，這與本研究結(jié)果一致，該報(bào)告指出，單角子宮的妊娠結(jié)局較差主要表現(xiàn)在流產(chǎn)率和新生兒低出生體重率顯著增高，并建議適時選擇ART治療。

盡管本研究結(jié)果并未表明雙角子宮和雙子宮畸形會對妊娠結(jié)局有不良影響，但是，值得關(guān)注的是，Akhtar團(tuán)隊(duì)[11]明確指出，嚴(yán)重的子宮畸形(尤其雙角子宮和雙子宮)的女性，其妊娠基本上是單側(cè)胎盤植入，在子宮胎盤血液循環(huán)過程中另一根子宮動脈可能被排除在外，導(dǎo)致胎盤功能不全、胎兒生長問題甚至死產(chǎn)。這提示子宮畸形產(chǎn)婦在整個孕期應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測胎兒發(fā)育情況。

此外，本研究意外的發(fā)現(xiàn)，子宮畸形人群月經(jīng)期D2～ 4天E2水平和啟動E2水平低于正常子宮人群，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組HCG日E2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明未接受激素藥物干預(yù)之前，兩組人群的E2水平是存在差異的。在月經(jīng)期，雌激素參與調(diào)控子宮內(nèi)膜管腔和腺體的增殖[12]，雌激素受體(estrogen receptor, ER)因其在介導(dǎo)雌激素發(fā)揮作用的過程中有重要意義而被廣泛關(guān)注[13]。早期的動物試驗(yàn)結(jié)果顯示，敲除ER后并不會造成早期子宮形態(tài)發(fā)育的異常，但在子宮內(nèi)膜組織持續(xù)分化的過程中，ER被破壞的組織對雌激素信號的敏感程度會改變[14-15]。依據(jù)本研究的結(jié)果，筆者推測，子宮畸形患者可能是由于宮腔形態(tài)的改變，在自然周期中，被覆在不規(guī)則形態(tài)的子宮內(nèi)膜上的ER的功能受到影響，從而導(dǎo)致E2水平的差異改變；給予外源性激素替代治療后，ER仍能夠接受刺激并發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)E2水平，使其與子宮正常人群無差異。目前這一推測尚缺少基礎(chǔ)試驗(yàn)結(jié)果的支持，還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)動物試驗(yàn)和分子試驗(yàn)去證實(shí)。

綜上所述,子宮畸形可能不是導(dǎo)致ART助孕妊娠失敗的主要因素；雌激素與子宮發(fā)育異常有關(guān)聯(lián)。但是本次研究納入的樣本量偏少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行臨床研究，并進(jìn)行深入的基礎(chǔ)試驗(yàn)研究，得出更為客觀的結(jié)論。