兒童中藥制劑常用劑型及共性技術(shù)應(yīng)用研究現(xiàn)狀及思考

李能進,馮亞茹,王若寧,趙曉莉,謝輝,張雯,狄留慶

(南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,江蘇省中藥高效給藥系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心,江蘇 南京 210023)

兒童健康關(guān)系著國家的未來,兒童藥品短缺的問題已經(jīng)嚴重影響我國兒童健康發(fā)展。目前我國兒童專用中成藥品種較少,2020年版《中國藥典》僅收載兒童專用中藥制劑67種[1],約占中藥制劑總數(shù)的4.2%,涉及的劑型有顆粒劑、口服液、糖漿劑、丸劑、片劑、散劑、合劑、膠囊劑、茶劑等,各種劑型占比如圖1所示。小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,在藥物的吸收、代謝及耐受性等方面,均與成人有較大差異。然而,兒童用藥成人化現(xiàn)象普遍,用藥安全性難以保證。據(jù)2021年《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告》數(shù)據(jù)顯示,14歲以下患兒發(fā)生藥品不良反應(yīng)/事件占報告總數(shù)的8.4%[2]。因此,深入研究開發(fā)安全、有效且適宜兒童的新制劑迫在眉睫。本文擬從中藥常用劑型與共性技術(shù)應(yīng)用情況等進行分析,以期為兒童中藥制劑研發(fā)提供參考。

圖1 《中國藥典》2020年版中兒童制劑劑型分布

1 兒童中藥劑型應(yīng)用研究思考

1.1 口服固體制劑

1.1.1 散劑 散者散也,去急病用之,散劑具有奏效迅速、劑量易調(diào)節(jié)等優(yōu)點。珠珀猴棗散主要由珍珠、琥珀、猴棗等中藥組成,是治療小兒痰熱咳嗽、上呼吸道感染的常用藥,研究表明其起效迅速、治療有效率高[3]。散劑可內(nèi)服也可外用,兒童常用外用散劑如小兒敷臍止瀉散[1]。然而散劑在產(chǎn)品質(zhì)量和患者順應(yīng)性等方面仍存在一定不足,兒童用散劑的開發(fā)需關(guān)注以下兩方面:首先,滅菌問題亟待解決,在生產(chǎn)過程中散劑仍存在細菌數(shù)、霉菌數(shù)超標的現(xiàn)象,除嚴格按照GMP操作外,還應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的滅菌方式以達到理想滅菌效果;其次,中藥粉末的苦澀味與砂礫感不利于兒童服藥,往往需要大量飲水,易引起患兒嗆咳,因此需加強掩味、粉體改性等工藝技術(shù)研究以改善患兒服藥順應(yīng)性。

1.1.2 顆粒劑、干混懸劑 顆粒劑既保持了傳統(tǒng)湯劑吸收快、作用迅速的特點,又克服了其攜帶不便、服用量大、穩(wěn)定性差的缺點。如用于治療小兒佝僂病、厭食癥的龍牡壯骨顆粒[4]、治療兒童風(fēng)熱感冒的小兒豉翹清熱顆粒[5]等,均具有較好的臨床療效及安全性。然而顆粒劑仍存在一定不足,如該類制劑易吸潮結(jié)塊導(dǎo)致藥效降低,因此需注意選擇密封防潮的包裝材料和干燥條件儲存;同時應(yīng)關(guān)注顆粒的大小、形狀和數(shù)量(體積)等因素,避免兒童誤吸入氣管而產(chǎn)生窒息風(fēng)險;此外,顆粒劑規(guī)格應(yīng)以最小年齡段給藥劑量進行包裝,改變既往不同年齡兒童采用分半包或1/3包服用成人包裝藥品的做法,提高給藥劑量的準確性。

干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉末狀或粒狀物,臨用時加水振搖即可分散成混懸液的制劑。與普通混懸劑相比,干混懸劑具有穩(wěn)定性好、運輸攜帶方便等優(yōu)點,適于兒童給藥[6]。小兒清降方治療小兒內(nèi)熱外感疾病療效顯著,但目前劑型主要為薄膜包衣片,不利于患兒吞服。任樹龍等[7]以微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉與黃原膠聯(lián)用作為助懸劑、泊洛沙姆為潤濕劑將該復(fù)方提取物的掩味粉末制備成干混懸劑,結(jié)果表明該劑型的粉體流動性、液體流變性、電位、口感等評價指標均符合干混懸劑的相關(guān)質(zhì)量評價要求,彌補了市場上小兒清降方干混懸劑劑型空白的不足。盡管干混懸劑在兒童用藥方面具有廣闊前景,但仍有待改進的地方。為增加干混懸劑的物理穩(wěn)定性,在制備時均需加入助懸劑,但其遇水后易產(chǎn)生黏性,導(dǎo)致藥物的分散速率減慢進而降低藥效,因此找尋新型輔料、開發(fā)新型助懸劑,對于干混懸劑的發(fā)展具有重要意義。

1.1.3 片劑 片劑具有含量均勻、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便等特點,其大小和形狀在一定程度上影響兒童用藥順應(yīng)性。隨著片劑生產(chǎn)技術(shù)、機械設(shè)備和質(zhì)量控制等方面的發(fā)展,目前市場上有咀嚼片、分散片、刻痕片、微片等劑型。咀嚼片需先在口中咀嚼,產(chǎn)生令人愉快的味覺后再吞咽,一定程度上提高了兒童用藥的順應(yīng)性[8]。分散片在水中能迅速崩解并均勻分散,具有服用方便、生物利用度高等優(yōu)點,適用于兒童?？毯燮鳛閮和R床用藥規(guī)格不足的一種補充,可以靈活調(diào)整藥物劑量,同時降低患者用藥成本[9]。微片是一種直徑不大于4 mm的片劑,可改善低齡兒童服用普通片劑時吞咽困難的問題。由于泡騰片存在安全性問題,兒童臨床專家并不建議使用。片劑劑型的多樣化發(fā)展,豐富了兒童用藥選擇,但仍面臨一些挑戰(zhàn)。如咀嚼片、分散片對藥物的口感要求較高,加強掩味技術(shù)的研究,矯正和掩蓋中藥的苦味、澀味等不良口感十分必要;手動分割刻痕片可能導(dǎo)致分劑量不準確以及藥品微生物污染,因此應(yīng)研發(fā)適宜切割裝置以提高用藥安全性;由于在壓片過程中微片易受粉體學(xué)因素的影響,對粉末的流動性和可壓性要求較高,需進一步找尋新型輔料。

1.1.4 丸劑 丸者緩也,舒緩而治之,大部分丸劑釋藥緩慢、作用持久,是應(yīng)用廣泛的傳統(tǒng)劑型之一。如能夠消食化滯的小兒化食丸、化痰導(dǎo)滯的小兒至寶丸,這兩種丸劑均為大蜜丸,每丸1.5 g[1]。隨著制劑工藝的發(fā)展,丸劑劑型不斷創(chuàng)新。微丸指直徑小于2.5 mm的丸劑,是嬰幼兒在不具備吞咽片劑能力時的重要替代選擇?！皟嚎剖ニ帯蓖跏媳３嗤枘軌蜢顪∑?用于小兒乳滯疳積、脾胃虛弱等癥療效顯著[10]。該微丸丸粒細如菜籽、大小均一,每120丸0.3 g,可附著于乳頭與乳汁同呷,或包裹于軟質(zhì)食物中服用,易為嬰幼兒接受。六神丸清涼解毒,消炎止痛,用于小兒熱癤歷史悠久,臨床療效確切,每1 000粒僅3.125 g[11]。微丸除傳統(tǒng)的泛制法、塑制法外,隨著制藥設(shè)備的發(fā)展近年出現(xiàn)了流化床包衣法、擠出滾圓法、離心造粒法等新型制備方法,極大提高了其生產(chǎn)效率[12-13]。但微丸仍存在口感差的問題,影響其用藥順應(yīng)性,如葛根芩連微丸雖然治療小兒腹瀉療效顯著,但味道苦,容易誘發(fā)小兒嘔吐[14]。因此,采用掩味技術(shù)以改善藥物的口感,將在一定程度上推動微丸的發(fā)展。

1.2 口服液體制劑

合劑、口服液、糖漿劑等口服液體制劑保留傳統(tǒng)湯劑服用方便、吸收起效快、給藥劑量靈活等優(yōu)點,是兒童給藥的常用劑型,尤其適用于無法吞咽固體制劑的兒童。但是該類劑型存在溶液穩(wěn)定性差、成分溶解度低、包裝規(guī)格難以保障不同年齡兒童給藥劑量準確性等問題。針對上述問題,筆者認為應(yīng)從以下若干方面進行改進:①加強中藥兒童制劑的基礎(chǔ)研究,深入研究處方物質(zhì)基礎(chǔ)、主要活性成分的體內(nèi)過程及作用機制,設(shè)計科學(xué)、合理、可行的提取、分離、精制工藝,盡可能獲得精制提取物用以配制成型。②加強中藥制劑增溶、掩味等共性技術(shù)基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究,研發(fā)新型輔料,優(yōu)化兒童中藥制劑配方,提高口服液體制劑的順應(yīng)性。③研究并開發(fā)定量包裝與給藥裝置,滿足不同年齡段兒童(新生兒期、嬰幼兒期、兒童期、青少年期)給藥劑量設(shè)計需要,保障其用藥安全性和有效性。

1.3 口腔用制劑

口腔崩解片可在口腔中迅速崩解起效,具有服用方便、生物利用度高、患者順應(yīng)性好等優(yōu)點,適用于兒童。如治療小兒急性咽炎的潤喉清咽口崩片[15]、治療小兒消化不良的健胃消食口崩片[16]等,臨床上均有較好的治療效果。然而口腔崩解片的發(fā)展仍受到一定限制,可從以下兩方面進行改進:首先,口腔崩解片制備時需添加大量崩解劑,導(dǎo)致其主藥劑量少,可以選用直接壓片、3D打印技術(shù)等方法提高載藥量;其次,中藥口崩片存在口感差的問題,主要表現(xiàn)為藥片崩解后顆粒過大而造成的沙礫感,以及藥物的刺激味和苦味,加強制粒、掩味等技術(shù)的研究,可改善口感以提高患兒服藥順應(yīng)性。

口腔速溶散劑是一種入口速溶、味道良好的新型粉末狀制劑,服用時無砂礫感、口腔滯留時間短,適宜兒童服用。楊殿興等[17]將經(jīng)驗方“小兒通便湯”制成“小兒通便口腔速溶散”,結(jié)果表明該制劑較好地解決了中藥口感差的問題,且療效與湯劑相當。小兒復(fù)方雞內(nèi)金治療小兒厭食癥的療效顯著,郭治平等[18]將其制備成口腔速溶散劑后,在唾液中的溶解時間明顯縮短,且雞內(nèi)金的腥味也得到掩蓋,利于兒童服用。目前中藥口腔速溶散劑發(fā)展尚不成熟,一是原料藥前處理問題,部分中藥原料藥物存在苦、澀、辛辣等不良味道,必要時需對其進行前處理以矯正口感;二是中藥口腔速溶散中添加有一定量的糖類物質(zhì),對于患有齲齒的兒童不適宜,仍需積極找尋無糖型速溶輔料;三是速溶散存在易吸濕而導(dǎo)致結(jié)塊、流動性和壓縮性差的問題,中藥粉體改性技術(shù)仍需探索。

口腔速溶膜劑是指包含一種或多種藥物活性成分的聚合物薄膜制劑。該制劑具有體積小、無需飲水即在口腔中快速溶解的特點,另可添加色素和矯味劑以改善其外觀和口感,消除兒童對服藥的恐懼心理,市場前景廣闊。孟紅琳[19]以葛根、炒白術(shù)等中藥作為藥物,制得一種治療小兒腹瀉的口腔速溶膜劑,該制劑具有療效好、適合兒童喂服的優(yōu)點。毛強平[20]制備了一種治療小兒發(fā)熱的中藥制劑,采用珍珠粉、牛黃、大黃等八味中藥,再添加成膜材料、增塑劑和矯味劑等將其制備成口腔速溶膜劑,小兒服用方便,退熱效果好?？谇凰偃苣┮泊嬖谝欢ǖ牟蛔?如載藥量較低,不適于難溶性與低活性藥物的應(yīng)用。針對此問題,有研究表明[21-23]將膜劑與納米纖維、納米晶體、脂質(zhì)體、囊泡等新技術(shù)結(jié)合,在一定程度上可克服膜劑載藥量低的缺點,同時提高藥物的生物利用度。

1.4 吸入給藥制劑

中藥的有效成分或部位經(jīng)提取精制后可制成氣霧劑或噴霧劑,藥物通過呼吸道遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用。對于呼吸系統(tǒng)疾病來說,氣體劑型能夠直接、快速地提高治療部位藥物濃度;而對于全身作用的藥物,藥物易通過肺泡表面快速吸收進入體循環(huán)而發(fā)揮全身作用[24]。由于氣霧劑中拋射劑揮發(fā)時產(chǎn)生制冷作用而刺激皮膚,而噴霧劑借助手動泵的壓力使藥物釋出,具有安全可靠、給藥方便等優(yōu)點,故噴霧劑更適用于患兒。中藥霧化吸入治療廣泛應(yīng)用于兒科呼吸系統(tǒng)疾病治療中,藥物超聲霧化后進入呼吸道,可直接作用于患兒病變區(qū)域,藥效迅速發(fā)揮且生物利用度高。如白金華[25]應(yīng)用喜炎平注射液超聲霧化吸入治療兒童上呼吸道感染,陳曉偉[26]應(yīng)用含金銀花、野菊花的中藥制劑超聲霧化治療兒童腺樣體肥大,均起效迅速且安全性好。目前,由于中藥復(fù)方存在味苦量大、活性成分復(fù)雜、提取分離困難等特點,制備噴霧劑難度較大,兒童專用的中藥噴霧劑產(chǎn)品較少。因此,為促進兒童中藥噴霧劑的發(fā)展,必須重點關(guān)注中藥前處理工藝和現(xiàn)代成型工藝研究。

1.5 經(jīng)皮給藥制劑

貼劑具有使用簡單、安全有效、患者順應(yīng)性好、避免肝臟首過效應(yīng)等特點。由于兒童皮膚薄嫩細膩,藥物更易穿透,故中藥貼劑在治療兒童疾病方面具有獨特優(yōu)勢,如用于治療小兒呼吸系統(tǒng)與消化系統(tǒng)疾病等[27]。丁桂兒臍貼由丁香、肉桂、蓽茇三味藥組成,結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)外治法和現(xiàn)代生產(chǎn)工藝技術(shù)的優(yōu)勢,通過貼敷于臍部的方式將有效成分透皮緩釋發(fā)揮溫中散寒、健脾止瀉的功效,是輔助治療小兒腹瀉的一種兒科常用藥[28]。然而由于中藥貼劑多為復(fù)方配伍、成分復(fù)雜、物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機制不明確,且缺乏統(tǒng)一規(guī)范的質(zhì)量檢查標準,一定程度上限制了該類劑型的臨床應(yīng)用;同時,在貼劑制備中會使用載體材料和吸收透皮促進劑等輔料,可能對兒童幼嫩的皮膚產(chǎn)生刺激性、過敏性等問題,故在選擇輔料時需對其安全性進行重點考量;此外,不同年齡段兒童的皮膚屏障功能具有差異,在開發(fā)透皮制劑時需充分考慮兒童皮膚的生理特點,合理控制活性成分在體內(nèi)的暴露量,降低皮膚用藥的潛在風(fēng)險。

微針是由多個微米級的針尖以陣列的方式連接在基座上組成,可直接穿透皮膚角質(zhì)層,于真空層釋放藥物,能夠有效解決傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥時大分子化合物或親水性化合物難以透過角質(zhì)層的問題。作為一種新型經(jīng)皮給藥系統(tǒng),微針具有使用方便、安全、無痛等特點,可以有效消除兒童對于針頭的恐懼,提高用藥順應(yīng)性[29]。微針在兒童領(lǐng)域的應(yīng)用較為廣泛,如用于新生兒疫苗接種[30]、小兒哮喘[31]、新生兒敗血癥[32]、兒童缺鐵性貧血[33]等。瘧疾是一種蚊媒傳染病,其中5歲以下兒童最易感染,約占全世界瘧疾死亡人數(shù)的67%。Volpe-Zanutto等[34]制備了含有蒿甲醚和苯芴醇的微針用于治療瘧疾,實驗顯示給藥12 d后,約氏瘧原蟲感染小鼠的寄生蟲血癥減少了99.5%,抗瘧活性較好。盡管微針在藥物遞送便捷性和兒童用藥順應(yīng)性方面具有獨特優(yōu)勢,但仍面臨一定問題,比如載藥量較低,不適合需要大劑量給藥的藥物或復(fù)方藥物;由于微針需要穿刺皮膚,可能會誘發(fā)出血與紅腫等現(xiàn)象[35];此外,微針需要克服皮膚屏障,機械性能差的微針在使用過程中易出現(xiàn)彎曲或斷裂等問題。相信隨著對微針遞藥系統(tǒng)的進一步研究,提高其載藥量、減小不良反應(yīng)以及找尋合適的制備材料等,將推動微針在兒童中藥制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。

1.6 直腸給藥制劑

直腸給藥是指將藥物從肛門送入腸管,通過直腸黏膜吸收進入體循環(huán)的給藥方式,具有起效快、使用方便、安全性好、生物利用度高等優(yōu)點[36]。栓劑作為直腸給藥主要劑型之一,可避免患兒不愿或不便使用藥物的情況,在兒童用藥方面具有獨特的優(yōu)勢,被稱為“兒童綠色療法”。自2000年起,國家藥品監(jiān)督管理局先后批準小兒解熱栓、小兒清熱化痰栓、復(fù)方小兒退熱栓等兒童專用中藥肛門栓上市[37]。但普通栓劑給藥后會產(chǎn)生異樣感,部分兒童可能會出現(xiàn)疼痛,降低用藥順應(yīng)性進而影響療效。隨著新興技術(shù)的發(fā)展,研究人員在普通栓劑的基礎(chǔ)上結(jié)合兒童生理特點及新型制備技術(shù),對液體栓、中空栓、凝膠栓、泡騰栓等新劑型進行研究并取得一定進展。詹文強等[38]以黃芩、金銀花等提取物制備了小兒解熱中空栓,其體外溶出度試驗顯示中空栓在30 min時釋藥累積溶出量可達97%以上,而普通栓在57 min后累積溶出量為95%,表明中空栓相較于普通栓更適合兒童急癥治療。由于中藥成分復(fù)雜,新型栓劑的研制和臨床應(yīng)用目前以化學(xué)藥為主,迄今獲批上市的中藥新型栓劑僅有復(fù)方芙蓉泡騰栓[37]。隨著對栓劑的深入研究,將中藥與新型栓劑有機結(jié)合,有望成為兒科用藥的優(yōu)選劑型。

2 兒童中藥制劑共性技術(shù)應(yīng)用研究

2.1 增溶技術(shù)

中藥成分復(fù)雜,許多活性成分在制成液體制劑過程中存在水溶性差的問題,因此增溶技術(shù)是目前兒童液體制劑制備過程中的關(guān)鍵技術(shù)之一。兒童中藥口服液或糖漿劑常常通過調(diào)節(jié)pH值或添加增溶劑以改善制劑的澄清度,但是由于制劑基礎(chǔ)研究工作不夠充分,往往忽視由于增溶技術(shù)的應(yīng)用對活性成分體內(nèi)過程及臨床療效的影響。

調(diào)節(jié)溶液的pH值已廣泛用于中藥成分的增溶過程,具有成本低廉、易于工藝放大的優(yōu)點。該方法適用于一些弱酸、弱堿性藥物,如金合歡素[39]、延胡索乙素[40]等。但由于藥物在溶液中的水解、氧化、分解等各種化學(xué)反應(yīng)都與pH值有關(guān),因此在調(diào)節(jié)pH時還應(yīng)注意藥液的穩(wěn)定性,控制pH值在合理范圍內(nèi)以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

通過添加增溶劑以提高難溶性成分的溶解度也是目前常用的增溶方法,具有操作簡便、易于實現(xiàn)的優(yōu)點。正確合理地使用增溶劑,首先應(yīng)關(guān)注增溶劑的安全性問題,部分增溶劑存在一定的毒性,可加強物質(zhì)基礎(chǔ)研究以闡明各成分與不良反應(yīng)之間的關(guān)系從而選擇安全性更高的增溶劑,或?qū)ζ渚埔越档投拘砸约爸贫▏栏竦馁|(zhì)量標準;此外,不同種類及用量的增溶劑對于難溶性成分的增溶效果不同,在確保藥物安全性、有效性和穩(wěn)定性的前提下,應(yīng)盡可能使用最少種類及最低用量的增溶劑。

固體分散技術(shù)是指將難溶性藥物高度均勻分散在另一固體載體中的制劑技術(shù)[41]。該技術(shù)通過將難溶性藥物制成固體分散體,可以改善藥物的溶解度和溶出度,從而提高其口服生物利用度。Wang等[42]以甜菊醇糖苷為載體制備根皮素固體分散體,對比了根皮素原料藥與固體分散體的體外溶出情況,溶出曲線表明固體分散體的溶解度和溶出速率顯著高于原料藥。

自微乳是由表面活性劑、助表面活性劑和油相組成的固體或液體制劑,對藥物具有一定增溶作用。由于自微乳制劑的增溶能力較強,它可作為制劑中間體,既能以液體形式制成軟膠囊,也能和部分固體材料混合以制成片劑、微丸及滴丸。在2020年版《中國藥典》治療兒童咳嗽外感風(fēng)熱證的中成藥中,黃芩的使用頻次最高[43],而黃芩素作為該藥的主要活性成分,存在水溶性差、生物利用度低等問題。Liu等[44]以聚氧乙烯氫化蓖麻油為表面活性劑、二乙二醇單乙基醚為助表面活性劑、辛酸癸酸甘油三酯為油相制備得黃芩素自微乳,以黃芩素混懸劑為參比制劑時,其在大鼠體內(nèi)的相對生物利用度為200.7%,表明黃芩素制成自微乳后可顯著提高其體內(nèi)生物利用度。

脂質(zhì)體指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)形成的微型囊泡,可以改善難溶性藥物的溶解度。紫杉醇在抗腫瘤方面具有顯著療效,但其水溶性差。在制備紫杉醇注射液的過程中,通常會加入聚氧乙烯蓖麻油作為增溶劑以改善其溶解性,但高濃度的聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)會產(chǎn)生嚴重的毒副作用。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2003年批準上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體制劑,是全球第一個也是目前唯一獲批的紫杉醇脂質(zhì)體,該脂質(zhì)體將紫杉醇包裹在囊泡疏水基團的夾層中以提高其水溶性,無須再添加聚氧乙烯蓖麻油,提高了用藥安全性。表1綜合比較了固體分散、自微乳、脂質(zhì)體等新型增溶技術(shù)的優(yōu)缺點。

表1 增溶技術(shù)的優(yōu)缺點

2.2 掩味技術(shù)

中藥味苦,兒童服藥時極易產(chǎn)生抵觸心理,因此提高制劑的掩味能力至關(guān)重要。除了添加常見矯味劑如甜菊苷、三氯蔗糖、麥芽糖醇等[45],也出現(xiàn)了薄膜包衣、制備微囊/微球、形成離子交換樹脂復(fù)合物等新型掩味技術(shù)(表2)。

表2 掩味技術(shù)的優(yōu)缺點

薄膜包衣技術(shù)是指在片芯或丸心上覆蓋比較穩(wěn)定的高分子薄膜衣層以達到掩味作用的新型技術(shù)。與傳統(tǒng)的糖衣相比,薄膜包衣的生產(chǎn)過程更簡單,還具有非常好的防潮性和抗熱性,便于儲存和運輸[46-47]。同時,適用于薄膜包衣的高分子材料種類繁多,比如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素和丙烯酸樹脂等,該類材料具有良好的成膜性和穩(wěn)定性,其中丙烯酸樹脂類材料最常用于中藥制劑的包衣掩味。郝曄等[48]采用丙烯酸樹脂作為包衣材料,對鹽酸小檗堿微丸進行包衣,達到了在口腔中掩味的目的。此外,還有pH依賴性掩味薄膜包衣,如成膜聚合物Kollicoat?Smartseal 100P,它可以使藥物在口腔中高pH環(huán)境下保持不溶,而在胃中低pH環(huán)境下完全釋放,可將其應(yīng)用到小兒配方顆粒中進行掩味[49]。

微囊/微球技術(shù)是利用高分子材料將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成微囊,或?qū)⑺幬锶芙饣蚍稚⒃谳d體材料中制成微球。藥物在制備成為微囊/微球后,苦味及刺激性氣味被充分掩藏,藥物的穩(wěn)定性與生物利用度增大,藥效增強,利于患者服用。我國的中藥微囊研究始于20世紀70年代,主要以揮發(fā)油類為囊心物進行包囊,如莪術(shù)揮發(fā)油[50]、生姜揮發(fā)油[51]等,從而達到矯臭矯味的目的。槲皮素味苦,在一定程度上阻礙了相關(guān)制劑的開發(fā),Khor等[52]采用熱熔擠出法將槲皮素粉末微囊化,與槲皮素相比,微囊化粉末在pH值為6.8的模擬唾液介質(zhì)中溶解度顯著降低,苦味物質(zhì)在口腔中的釋放減少,表明其具有良好的味覺掩蔽效果。

離子交換樹脂是一種水不溶性、帶有功能基團的高分子材料,其能與帶相反電荷的藥物結(jié)合形成復(fù)合物,在唾液pH值條件下不易解離,從而減弱藥物的不良臭味。龍膽總苷在抗腫瘤、抗氧化、保護肝損傷等方面具有重要價值,但苦味強烈,向志蕓等[53]以陰離子交換樹脂AmberliteIRA-400為載體,制備了龍膽總苷提取物的樹脂復(fù)合物,同時選用口嘗法對其掩味效果進行評價,結(jié)果表明該復(fù)合物的掩味效果較好。張?zhí)煲淼萚54]利用強酸型陽離子交換樹脂Amberlite IRP69與鹽酸小檗堿以離子鍵的形式結(jié)合形成復(fù)合物并考察其體外釋放行為,結(jié)果表明該復(fù)合物在人工唾液中幾乎不釋放,對鹽酸小檗堿的苦味可以達到很好的掩蓋效果,增加患兒服藥順應(yīng)性。

不同的掩味技術(shù)各有其特點,表2綜合比較了各種掩味技術(shù)的優(yōu)缺點。因此學(xué)者常采用多種矯味劑或掩味技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的方式,對成分復(fù)雜的中藥制劑可以達到更好的掩味效果。蒲地藍消炎口服液常用于治療小兒流行性腮腺炎、風(fēng)熱感冒、手足口病等,但其不良的藥物口感在一定程度上降低了兒童的可接受性。濟川藥業(yè)針對該問題開發(fā)出蒲地藍小兒糖漿,采用蔗糖、甜菊糖苷、三氯蔗糖和橘子香精作為矯味劑,整體提升藥物的口感[55]。賀鳳成等[56]以β-環(huán)糊精包合技術(shù)結(jié)合矯味劑的方式對小兒消積止咳口服液進行矯味,同時采用電子舌技術(shù)對其矯味工藝進行優(yōu)化,有效改善該制劑的口感,提高患兒用藥的順應(yīng)性。

2.3 定量給藥技術(shù)

給藥劑量準確是開發(fā)兒童專用藥時需重點考慮因素之一。目前我國兒科使用的藥品大部分都是成人劑型,在給兒童用藥時存在“用藥靠掰,劑量靠猜”等問題。然而,兒童作為特殊群體,其機體各系統(tǒng)與器官的功能尚未成熟,藥物在兒童體內(nèi)的藥代動力學(xué)與成人也存在很大差異,簡單地按年齡、體質(zhì)量和體表面積的換算方法將成人劑量折算成兒童給藥不符合用藥規(guī)范。因此,采用定量給藥技術(shù)對兒童用藥安全非常重要。

3D打印技術(shù)可實現(xiàn)對劑量的精確控制,該技術(shù)根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)量、生理和病理特點等制備出適合于該患者使用的最小有效量制劑,實現(xiàn)精準用藥,從而使藥物的有效性和安全性達到最優(yōu)。乙拉西坦速溶片是首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市的3D打印藥物,可打印出不同規(guī)格的藥片,用于治療兒童癲癇[57]。生理藥代動力學(xué)(PBPK)建模技術(shù)在兒科藥物研發(fā)中同樣具有重要價值,該模型在生理學(xué)知識基礎(chǔ)上,采用數(shù)學(xué)模型的方法,對計算機模擬數(shù)據(jù)、體外數(shù)據(jù)和動物體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)進行整合,定量預(yù)測藥物在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征,從而用于確定兒童用藥劑量[58]。他達拉非是一種用于治療兒童肺動脈高壓的磷酸二酯酶抑制劑,Rehmel等[59]首先建立了該藥物在成人中的PBPK模型并進行驗證,之后通過改變年齡相關(guān)的系統(tǒng)參數(shù)將其外推至兒童人群,最終確定了2歲以下兒童服用劑量,為后續(xù)臨床試驗奠定基礎(chǔ)。

用藥劑量的準確性離不開給藥裝置,常用定量給藥裝置的優(yōu)缺點見表3。目前我國兒童給藥裝置的發(fā)展相對滯后,為提高給藥劑量準確性、保障兒童用藥安全,學(xué)習(xí)并借鑒國外的先進技術(shù)與經(jīng)驗十分必要。如德國Vortex防靜電儲霧,因其配有兒童面罩和口含器,一方面可提高患兒服藥順應(yīng)性,另一方面可改善藥物的吸入效果,增強藥效。馬來西亞學(xué)者研發(fā)的帶有方向盤和口哨裝置的Funhaler氣霧劑,患兒使用時方向盤會旋轉(zhuǎn)并發(fā)出哨聲,可增加服藥的趣味性鼓勵其吸入藥物。

表3 定量給藥裝置的優(yōu)缺點

3 總結(jié)與展望

3.1 中藥兒童給藥劑型

中藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥瑰寶,在臨床應(yīng)用廣泛,但適用于兒童的中藥劑型較少。尤其是當前我國兒童用藥市場規(guī)模龐大,適宜的劑型和規(guī)格是兒童用藥發(fā)展最緊迫的需求。目前常見劑型有口服液、糖漿劑、顆粒劑、片劑等,在兒科用藥中應(yīng)用廣泛,但仍存在一定局限性。因此,兒童用藥新劑型的研發(fā)十分必要。首先,兒童正處在發(fā)育時期,許多臟器發(fā)育尚不成熟,肝腎的代謝和排泄功能以及血腦屏障作用仍不健全,研發(fā)人員應(yīng)重點考慮兒童人群的生理和病理特征,合理選擇給藥途徑和劑型;其次,不同年齡段兒童的生理和心理特點不同,導(dǎo)致其使用劑型的能力、對不同劑型的可接受性存在顯著差異,因此在研發(fā)新劑型時需對目標年齡段兒童的劑型適用性進行評估,同時結(jié)合疾病情況、治療持續(xù)時間、原料藥和輔料特性、穩(wěn)定性、劑量要求、計量和給藥裝置,以及藥物的組成、規(guī)格、包裝等因素,研發(fā)出效高、量宜、色美、味香的制劑,提高兒童用藥安全性和順應(yīng)性。

3.2 中藥兒童共性技術(shù)

為設(shè)計并開發(fā)出患兒順應(yīng)性好且劑量準確性高的兒童中藥制劑,加強制備工藝技術(shù)的研究至關(guān)重要。良好的溶解度是改善藥物生物利用度的前提,適宜的口感是提高患兒服藥順應(yīng)性的基礎(chǔ),給藥劑量的準確性是減少用藥后不良反應(yīng)的關(guān)鍵,這三方面是制備兒童中藥制劑時重要考量因素。但兒童中藥制劑多為復(fù)方制劑,其活性成分及理化性質(zhì)各異,技術(shù)應(yīng)用需求復(fù)雜,成效評價體系亦不夠健全。增溶技術(shù)克服了藥物溶解度差的問題,但其毒性評價尚不完善,一定程度上限制了其在兒童中藥制劑中的應(yīng)用;目前對中成藥掩味效果的評價以人體感官評價為主,評價結(jié)果模糊、主觀性較強,掩味技術(shù)亟需一套完善和規(guī)范化的評價體系;定量給藥技術(shù)的發(fā)展相對滯后,如3D打印技術(shù)仍處于起步階段,存在著打印藥物載藥量低、載藥材料種類少等問題。因此,廣大科研工作者仍需對上述技術(shù)深入探索,突破科研瓶頸,促進兒童中藥制劑的發(fā)展。

3.3 中藥兒童給藥裝置

兒童用給藥裝置可以輔助實現(xiàn)藥物的精準劑量和定位給藥,在兒科用藥治療中發(fā)揮重要作用,然而目前我國給藥裝置的普及與應(yīng)用并不樂觀,適合兒童使用的裝置較少,因此加強給藥裝置的創(chuàng)新研究十分必要。首先,在服用微丸、微片等多微粒劑型時,患者或看護人員通常采用手工逐粒計數(shù)或估量的方法來計量服用劑量,不僅操作麻煩、用量不宜控制,且容易導(dǎo)致微生物污染,因此給藥裝置需靈活調(diào)整給藥劑量,滿足患兒對用藥劑量的準確性要求;其次,不同年齡段兒童對給藥裝置的需求以及使用能力不同,根據(jù)低齡兒童的心理需求可增加趣味性設(shè)計,從而消除其服藥的恐懼心理,有助于兒童接受藥物;最后,針對不同劑型、給藥途徑設(shè)計不同的給藥裝置,如口服制劑配備量匙、量杯,吸入制劑配備面罩、霧化器,直腸制劑配備注射器、給藥管等,實現(xiàn)藥械一體化以提高兒童服藥順應(yīng)性。