血糖波動(dòng)對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血及30天死亡的影響

吳倩，陶立元，陳思琪，鐘蓮梅，劉麗萍，米東華

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種少見卻嚴(yán)重威脅生命的卒中亞型，其中約85%為腦動(dòng)脈瘤破裂引起[1]。動(dòng)脈瘤性SAH（aneurysmal SAH，aSAH）后入院高血糖或遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）均與預(yù)后不良相關(guān)[2]。DCI是aSAH的嚴(yán)重并發(fā)癥，常發(fā)生在aSAH后4～14 d[3]。入院高血糖（血糖水平＞10 mmol/L）會(huì)增加DCI的風(fēng)險(xiǎn)，但針對(duì)高血糖的胰島素強(qiáng)化療法存在發(fā)生低血糖的隱患，高血糖和低血糖不利于aSAH患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)[4-5]。此外，血糖水平波動(dòng)較大也會(huì)干擾腦代謝，造成aSAH患者預(yù)后不良[6]。因此，血糖管理是aSAH診療的重要內(nèi)容，但目前aSAH后血糖控制的最佳目標(biāo)范圍仍未有定論，僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道aSAH后持續(xù)性高血糖或血糖波動(dòng)與DCI的關(guān)系。

本研究假設(shè)持續(xù)性高血糖或異常血糖波動(dòng)與aSAH患者發(fā)生DCI及30 d死亡相關(guān)，回顧性收集了神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室（neurocritical care unit，NCU）內(nèi)aSAH患者自入院起連續(xù)14 d的血糖水平資料，分析血糖變化對(duì)DCI發(fā)生和30 d死亡的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2015年1月-2017年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院NCU住院治療的aSAH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②經(jīng)頭顱CT檢查確診為aSAH；③發(fā)病1 d內(nèi)；④臨床資料完整，有入院后連續(xù)14 d的空腹血糖記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：由血管炎、創(chuàng)傷或動(dòng)靜脈畸形破裂引起的SAH。本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（KY2019-060-01），根據(jù)赫爾辛基宣言，由于數(shù)據(jù)的匿名性質(zhì)，不需要患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者住院期間的臨床基線信息，包括性別、年齡等人口學(xué)信息，糖尿病、高血壓等既往病史，入院GCS、收縮壓、舒張壓、體溫等基線查體情況。入院基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、肌酐、D-二聚體、B型利鈉肽、糖化血紅蛋白和血糖變異性（blood glycemic variability，BGV）等指標(biāo)，其中BGV采用（糖化白蛋白/糖化血紅蛋白）×100%計(jì)算[7]。收集患者入院首次超聲心動(dòng)圖檢查所示左心室射血分?jǐn)?shù)。基于患者入院急診頭顱CT結(jié)果評(píng)估Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)、腦積水、腦室內(nèi)積血（四腦室、三腦室、側(cè)腦室、四疊體池、環(huán)池、鞍上池、側(cè)裂池、基底池）等指標(biāo)。收集患者入院后連續(xù)14 d的血糖數(shù)據(jù)，首次血糖水平在患者入院無(wú)任何血糖干預(yù)措施時(shí)測(cè)量，其余13 d的血糖水平，根據(jù)NCU的管理規(guī)定，在每日早晨約6：00時(shí)空腹測(cè)量。

根據(jù)入院后14 d血糖水平，將患者分為4組：穩(wěn)定組、不穩(wěn)定組、控制良好組和控制不良組（表1）。

表1 不同血糖控制水平組分組標(biāo)準(zhǔn)

1.3 結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)為DCI和30 d全因死亡。DCI定義為在aSAH后4～14 d內(nèi)發(fā)生局灶性神經(jīng)功能障礙或GCS減少≥2分，癥狀至少持續(xù)1 h，不在動(dòng)脈瘤閉塞后立即發(fā)病且DCI發(fā)生不能歸因于aSAH以外的原因[8]?；颊咦≡浩陂g由2位資深神經(jīng)病學(xué)醫(yī)師根據(jù)病歷資料獨(dú)立評(píng)估DCI的發(fā)生情況（kappa值0.91）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量采用例數(shù)和率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；連續(xù)變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者用表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布者用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析，以DCI發(fā)生或30 d死亡作為因變量，以血糖控制水平為自變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基線指標(biāo)為校正變量，計(jì)算不同血糖控制水平的OR和95%CI。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 本研究共納入341例aSAH患者，年齡18歲～84歲，平均55.6±12.5歲，其中男性148（43.4%）例，女性193例（56.6%）。血糖穩(wěn)定組212例，不穩(wěn)定組23例，控制良好組62例、控制不良組44例。4組的年齡、糖尿病史、入院收縮壓、血尿素氮水平、D-二聚體水平、糖化血紅蛋白水平、BGV、Hunt-Hess評(píng)分、入院GCS以及四腦室、三腦室和側(cè)腦室內(nèi)積血發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

結(jié)局指標(biāo)中4組DCI發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中不穩(wěn)定組DCI發(fā)生率最高（39.13%），其次是控制不良組（29.55%）、穩(wěn)定組（17.92%）和控制良好組（17.74%）。4組的30 d全因死亡率差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中控制不良組死亡率最高（15.91%），其次是不穩(wěn)定組（13.04%）、控制良好組（6.45%）和穩(wěn)定組（1.42%）（表2）。2.2 多因素分析結(jié)果 校正混雜因素后顯示，血糖控制不穩(wěn)定（OR6.032，95%CI1.941～18.747，P=0.002）和控制不良（OR2.889，95%CI1.247～6.691，P=0.013）是aSAH患者發(fā)生DCI的危險(xiǎn)因素，同時(shí)，血糖控制不穩(wěn)定（OR14.033，95%CI1.971～99.921，P=0.008）和控制不良（OR19.723，95%CI3.597～108.143，P=0.001）也是aSAH患者30 d死亡的危險(xiǎn)因素。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，aSAH后血糖控制穩(wěn)定、控制不穩(wěn)定、控制良好及控制不良的患者之間DCI的發(fā)生率及30 d死亡率存在顯著差異，其中血糖控制不穩(wěn)定組DCI發(fā)生率最高，血糖控制不良組30 d死亡率最高；多因素logistic回歸校正混雜變量后，血糖控制不穩(wěn)定或控制不良均是aSAH患者發(fā)生DCI和30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

SAH后機(jī)體內(nèi)的血糖調(diào)控涉及多種機(jī)制，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，炎性反應(yīng)增強(qiáng)后HPA軸相關(guān)細(xì)胞因子的釋放以及由下丘腦調(diào)控的肝糖異生減弱和胰島素敏感性增加等[9-11]。而SAH患者的一些臨床特征可能影響這些調(diào)控機(jī)制，如本研究中發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病史、入院收縮壓、血尿素氮、D-二聚體、糖化血紅蛋白、BGV、基線Hunt-Hess評(píng)分和GCS評(píng)分以及四腦室、三腦室和側(cè)腦室內(nèi)積血情況等指標(biāo)在不同血糖水平組均有顯著差異，可能與此類患者發(fā)病后血糖水平有相互關(guān)聯(lián)。Rooij等[12]基于一項(xiàng)納入371例aSAH患者的前瞻性隊(duì)列建立了一個(gè)aSAH后早期預(yù)測(cè)DCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)表，其中年齡是主要的預(yù)測(cè)因子之一。Abulhasan等[13]對(duì)434例SAH患者進(jìn)行了多因素回歸分析，結(jié)果顯示，年齡和Hunt-Hess評(píng)分與住院期間死亡率升高相關(guān)。本研究根據(jù)單因素分析的結(jié)果，將上述可能影響DCI和死亡的指標(biāo)均納入到多因素logistic回歸中進(jìn)行了校正。

雖然高血糖已被認(rèn)為是aSAH患者預(yù)后不良的影響因素[2]，但目前對(duì)于SAH后血糖的最佳控制范圍沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。歐洲卒中組織指南推薦對(duì)血糖水平≥10 mmol/L的患者進(jìn)行血糖干預(yù)[14]，本研究中也發(fā)現(xiàn)aSAH后14 d后血糖水平曾波動(dòng)到10 mmol/L以上者DCI發(fā)生率或30 d死亡率更高?；谥匕Y監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集（medical information mart for intensive care，MIMIC）Ⅲ研究在校正了其它混雜因素后發(fā)現(xiàn)，SAH后空腹血糖水平≥8.65 mmol/L可增加患者30 d死亡的風(fēng)險(xiǎn)[15]；而Eagles等[16]的回顧性匹配研究則顯示，維持aSAH血糖水平＜9.2 mmol/L可使預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。故血糖最佳控制范圍的上限值仍有待深入研究。關(guān)于下限值，考慮到aSAH發(fā)病后常發(fā)生血糖升高，本研究中血糖水平分組的界值（7 mmol/L）選取較為保守。NCU中患者每2 h測(cè)定的空腹血糖水平＜5 mmol/L時(shí)將停止使用胰島素治療來(lái)防止低血糖。Naidech[17]等對(duì)NCU內(nèi)SAH患者的回顧性研究顯示，血糖最低水平＜4.44 mmol/L與發(fā)生腦梗死、血管痙攣和預(yù)后不良相關(guān)。將血糖控制目標(biāo)定在4.44～6.11 mmol/L可以有效控制高血糖。但即使沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的低血糖，患者仍然存在發(fā)生腦梗死、血管痙攣和預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要慎重考慮降低血糖干預(yù)的下限值。

腦血管痙攣及局部腦代謝障礙是aSAH后發(fā)生DCI的重要原因[18]。糖代謝可能是其中的重要一環(huán)。Kruyt等[19]的研究顯示，與入院血糖升高相比，aSAH入院后1周內(nèi)平均血糖升高能更有效地預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生。本研究中，血糖控制不穩(wěn)定組的DCI發(fā)生率最高，也存在相似的趨勢(shì)。但在Patet等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)aSAH患者床旁腦微透析監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，腦糖水平下降反而是12～16 h后發(fā)生DCI的生物學(xué)標(biāo)志物。血糖、腦糖和DCI發(fā)生的具體聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。

本研究存在一些局限性。首先，本研究納入的是單中心NCU的患者，可能存在選擇偏倚。此外，由于回顧性研究的性質(zhì)，研究中很難保證全面收集每位患者的資料，所以分析結(jié)果中可能存在一些偏倚。在未來(lái)研究中，計(jì)劃建立前瞻性研究隊(duì)列，全面記錄患者目標(biāo)資料，進(jìn)一步探究血糖波動(dòng)對(duì)aSAH后DCI發(fā)生和30 d死亡的影響。

【點(diǎn)睛】本研究通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)血糖控制不穩(wěn)定或控制不良增加動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者遲發(fā)性腦缺血及30 d死亡的風(fēng)險(xiǎn)。