高海拔地區(qū)缺血性卒中患者單核細(xì)胞/HDL-C比值與腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)性

雷延成，劉著，王進(jìn)鵬，張豪，楊文芳，肖順熙，楊慧潔，莫海珍，陳燕

動(dòng)脈粥樣硬化是在多種危險(xiǎn)因素共同作用下形成的慢性炎癥性血管疾病，其中單核細(xì)胞是其發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因子之一，而HDL-C被認(rèn)為是血管保護(hù)性因子。近期研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞/HDL-C比值（monocyte/HDL-C ratio，MHR）與冠狀動(dòng)脈血管狹窄有關(guān)[1-3]。研究顯示炎癥細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)在缺血性卒中的病理過程中發(fā)揮重要作用[4-5]，其中單核細(xì)胞及HDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化各階段中的作用是研究熱點(diǎn)[6]。本研究分析在高海拔地區(qū)居住的缺血性卒中患者中，顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄程度與MHR是否存在相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入2017年6月-2021年6月在青海省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的高海拔地區(qū)急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次缺血性卒中[7]，發(fā)病72 h內(nèi)；②年齡≥18歲；③TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化型，并在發(fā)病2～3周內(nèi)完成DSA檢查；④臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等資料完整；⑤在青海省高海拔地區(qū)居住10年及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管炎；②動(dòng)脈夾層；③肌纖維發(fā)育不良；③非大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中；⑤慢性腎病3期以上；⑥血液及風(fēng)濕疾病。本研究對(duì)高海拔地區(qū)定義為最低海拔2260 m（西寧市），最高海拔4080 m（青海玉樹地區(qū)）。

1.2 方法 根據(jù)患者的病歷記錄收集人口學(xué)信息（年齡、性別），腦血管危險(xiǎn)因素（吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病史），入院12 h內(nèi)血常規(guī)、凝血功能、糖化血紅蛋白以及血脂水平等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

所有患者在2～3周內(nèi)完善全腦DSA、頸動(dòng)脈彩超及頭顱MRI等相關(guān)腦血管檢查。介入手術(shù)指征明確者行血管內(nèi)支架置入術(shù)。DSA檢查選用荷蘭飛利浦公司的DSA機(jī)及配套圖像處理系統(tǒng)，對(duì)目標(biāo)血管行3D造影。腦血管狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)應(yīng)用歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)法（European carotid surgery trial，ECST）評(píng)估。狹窄率計(jì)算公式為［（C-A）/C］×100%，其中C表示狹窄處原血管內(nèi)徑，A表示狹窄處殘留管腔內(nèi)徑。

本研究中，顱內(nèi)腦動(dòng)脈包括頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈，狹窄程度以DSA結(jié)果中狹窄程度最重的血管為準(zhǔn)。將患者分為無狹窄組、輕度狹窄（狹窄率≤50%）組、中度狹窄（狹窄率50%～70%）組、重度狹窄（狹窄率≥70%以上）組和閉塞（狹窄率100%）組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Excel 2019進(jìn)行資料整理，統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用表示，運(yùn)用方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則采用M（P25～P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和率（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。以腦血管狹窄程度為因變量，輕度狹窄、中度狹窄、重度狹窄、閉塞分別為1，無狹窄=0，將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的指標(biāo)，按照不同組別分別將其賦值后納入logistic多因素回歸分析，進(jìn)行自變量的篩選并建立回歸模型，計(jì)算其OR和95%CI。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同狹窄程度組基線資料單因素比較結(jié)果研究共納入349例患者，年齡18～88歲，平均57.33±12.98歲，男性221例（63.32%）、女性128例（36.68%），吸煙119例（34.10%），飲酒69例（19.77%），既往高血壓225例（64.47%），既往糖尿病84例（24.07%）。

單因素分析顯示不同血管狹窄程度組間年齡、性別分布、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病比例方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)室檢查中白細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)以及血紅蛋白、HDL-C水平和MHR差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 不同腦血管狹窄程度組基線資料單因素分析結(jié)果

2.2 腦血管不同狹窄程度獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析logistic回歸分析顯示高齡、高M(jìn)HR為不同程度腦動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是腦動(dòng)脈中度、重度狹窄和閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

表2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中起關(guān)鍵作用，其中單核細(xì)胞及其產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)必不可少的炎性反應(yīng)物質(zhì)[8]，有研究顯示外周循環(huán)中的單核細(xì)胞數(shù)量能預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展及體積[9]。HDL-C被認(rèn)為是血管保護(hù)性因子，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗血栓形成的作用[10]。MHR是近年來被關(guān)注的指標(biāo)，其意義可能要大于單獨(dú)的單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和HDL-C水平，但目前尚無MHR對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后影響的明確證據(jù)，更缺乏其在特殊患者群體，如不同種族、不同地域、不同危險(xiǎn)因素水平人群中的價(jià)值研究。

地理環(huán)境對(duì)人體的影響是明顯的，研究顯示高海拔（海拔1500 m以上）地區(qū)的居民為適應(yīng)低氧、低壓的生態(tài)環(huán)境，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性的改變，其血紅蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血脂及炎癥因子水平等都與低海拔地區(qū)居民有明顯的差異，而這些因素均對(duì)心腦血管疾病有顯著的影響[11-12]。我國青海省全省平均海拔3000 m以上，是典型的高原生態(tài)環(huán)境，了解本地區(qū)居民心腦血管疾病特點(diǎn)和特殊的生理病理機(jī)制對(duì)制定地區(qū)疾病防治政策有重大意義。本研究納入的大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者常年居住在海拔2260～4080 m區(qū)域，通過對(duì)其體內(nèi)血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血脂水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)HR為不同程度腦動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是腦動(dòng)脈中度、重度狹窄和閉塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果提示單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和MHR對(duì)本研究中的高海拔地區(qū)居民的動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄有顯著的影響。

本研究的單因素分析顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者中，隨著腦血管狹窄程度的加重，男性、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病的比例均有升高趨勢(shì)，血液檢查中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和MHR也有升高趨勢(shì)。MHR反映外周循環(huán)中單核細(xì)胞與HDL-C的比例關(guān)系，有研究者認(rèn)為MHR與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)，能反映炎癥和血脂在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展中的相互作用關(guān)系[1]。還有研究顯示MHR相比單獨(dú)的單核細(xì)胞和HDL-C，可能是更敏感的缺血性卒中預(yù)測(cè)因子[13-14]。本研究經(jīng)過多因素分析后，結(jié)果顯示單因素分析中各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的HDL-C水平不足以單獨(dú)預(yù)測(cè)腦血管狹窄及程度，相對(duì)于無腦血管狹窄，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)中、重度腦血管狹窄和閉塞，但不能獨(dú)立預(yù)測(cè)輕度狹窄，而MHR是不同狹窄程度和閉塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究的結(jié)果支持上述研究的結(jié)論。

本研究是單中心針對(duì)高海拔地區(qū)患者的回顧性資料分析，沒有不同海拔地區(qū)的患者做對(duì)照，因此，不能判斷本研究中患者的血液學(xué)檢查指標(biāo)與低海拔地區(qū)同類患者是否有差異，以及差異背后的可能機(jī)制。我國是多民族融合的國家，地域遼闊、地理環(huán)境差異較大，為了進(jìn)一步分析不同民族、不同地域居民的血管危險(xiǎn)因素、缺血性卒中的病變特點(diǎn)，應(yīng)進(jìn)行多中心聯(lián)合的前瞻性研究，并分析干預(yù)措施對(duì)不同特點(diǎn)居民的治療效果，為制定不同地區(qū)的卒中防治策略提供依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究分析了青海省高海拔地區(qū)居住10年以上的大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中患者外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、脂代謝指標(biāo)以及反映單核細(xì)胞和HDL-C比例關(guān)系的MHR對(duì)腦血管狹窄程度的影響，結(jié)果提示MHR可能比單一指標(biāo)能更敏感地反映此類患者的腦動(dòng)脈狹窄情況。