馬錢子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

秦貝貝，賈澤菲，王佳莉，馬 琳，張鐵軍，胡 靜*

馬錢子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展及其質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

秦貝貝1，賈澤菲1，王佳莉1，馬 琳1，張鐵軍2，胡 靜1*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617 2. 天津藥物研究院 天津市中藥質(zhì)量標(biāo)志物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300462

馬錢子為我國(guó)傳統(tǒng)有毒中藥，藥用歷史悠久、療效顯著，其化學(xué)成分復(fù)雜多樣，主要包括生物堿、酚酸、萜類、甾體及苷類等，對(duì)骨骼、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)均有顯著的藥理作用，在鎮(zhèn)痛、抗腫瘤方面藥效顯著。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，馬錢子新的化學(xué)成分和藥理活性不斷被發(fā)現(xiàn)，具有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。以質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）的理論為指導(dǎo)，總結(jié)馬錢子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展，從親緣關(guān)系、傳統(tǒng)藥性、藥效、毒性、炮制、成分可測(cè)性和入血成分等方面對(duì)其Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為馬錢子更加科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系建立及其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供參考。

馬錢子；質(zhì)量標(biāo)志物；生物堿類；酚酸類；環(huán)烯醚萜類；士的寧；馬錢子堿

馬錢子為馬錢科（Loganiaceae）馬錢屬L. 植物馬錢L. 的干燥成熟種子，又名番木鱉、苦實(shí)把豆兒、火失刻把都等，主要分布于印度、越南、泰國(guó)、緬甸等，我國(guó)臺(tái)灣、福建、廣東、海南、廣西和云南等省有少量栽培。馬錢子始載于《本草綱目》，其性溫、味苦，有大毒，歸肝、脾經(jīng)，具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效，臨床用于跌打損傷、骨折腫痛、風(fēng)濕頑痹、麻木癱瘓、癰疽瘡毒、咽喉腫痛等[1]。由于馬錢子有劇毒，臨床需要炮制減毒后再使用，《中國(guó)藥典》2020年版收載的馬錢子炮制品有生馬錢子、制馬錢子和馬錢子粉。馬錢子素有“通絡(luò)止痛馬錢王”之稱，在治療風(fēng)濕免疫性疾病、外傷遺留疼痛等方面療效顯著，因此為歷代醫(yī)家所推崇[2]。近年來(lái)，隨著對(duì)馬錢子研究的不斷深入，其應(yīng)用也越來(lái)越廣，并取得了良好效果[3]，但其質(zhì)量評(píng)價(jià)方法一直是制約其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵問(wèn)題。馬錢子化學(xué)成分復(fù)雜多樣，主要包括生物堿、酚酸、萜類、甾體及苷類等，對(duì)骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有顯著的藥理作用，尤其在鎮(zhèn)痛、抗腫瘤方面療效顯著。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，馬錢子產(chǎn)生藥理學(xué)作用是多成分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同作用的結(jié)果[4]。然而，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)多以士的寧和馬錢子堿作為其質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)[1]，這顯然是不完善的。本文總結(jié)了馬錢子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展，從親緣關(guān)系、傳統(tǒng)藥性、藥效、毒性、炮制差異、成分可測(cè)性和入血成分等角度對(duì)其質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，旨在為馬錢子更加科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立提供科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分

馬錢子化學(xué)成分繁多復(fù)雜，目前已經(jīng)從其生品、炮制品及原植物中檢測(cè)到生物堿類、萜類、有機(jī)酸及甾體類等多種化學(xué)成分。

1.1 生物堿類

馬錢子中含有豐富的生物堿類成分，占1.5%～5.0%，主要包括士的寧（番木鱉堿）、馬錢子堿、番木鱉次堿、偽士的寧、偽馬錢子堿、異番木鱉堿、異馬錢子堿等。前二者約占總生物堿的80%，其中士的寧質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%～50%，馬錢子堿質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%～40%，二者既是馬錢子主要藥效成分也是其毒性成分。馬錢子生物堿基本是以士的寧為母核的，以吲哚類生物堿為主，分為偽型（pseudo-）、氮氧化物型（-oxide-）、異型（iso-）、氮甲基型（-Me-）等類型。目前已從馬錢子中檢測(cè)到的生物堿類化合物見(jiàn)表1，母核結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

表1 馬錢子中的生物堿類成分

Table 1 Alkaloids from Strychni Semen

序號(hào)化合物母核R1R2R3R4R5X來(lái)源文獻(xiàn) 1士的寧（strychnine）AHHHH N種子5 2馬錢子堿（brucine）AOCH3OCH3HH N種子5 3士的寧氮氧化物（strychnine-N-oxide）AHHHH N-O種子5 4馬錢子堿氮氧化物（brucine-N-oxide）AOCH3OCH3HH N-O種子5 5偽士的寧（pseudostrychnine）AHHHOH N種子5 6偽馬錢子堿（pseudobrucine）AOCH3OCH3HOH N種子6 72-羥基-3-甲氧基士的寧（2-hydroxy-3-methoxy-strychnine）AOHOCH3HH N種子6 8α-可魯勃林（α-colubrine）AHOCH3HH N種子7 9β-可魯勃林（β-colubrine）AOCH3HHH N種子7 1016-羥基-α-可魯勃林（16-hydroxy-α-colubrine）AHOCH3HOH N種子7 1116-羥基-β-可魯勃林（16-hydroxy-β-colubrine）AOCH3HHOH N種子7 124-羥基士的寧（4-hydroxy-strychnine）AHHOHH N種子8 134-羥基-3-甲氧基士的寧（4-hydroxy-3-methoxy-strychnine）AHOCH3OHH N種子8 142-羥基士的寧（2-hydroxy-strychnine）AOHHHH N種子9 153-甲氧基士的寧（3-methoxyhydroxy-strychnine）AHOCH3HH N種子9 164-甲氧基士的寧（4-methoxyhydroxy-strychnine）AHHOCH3H N種子9 172-甲氧基番木鱉堿氮氧化物（2-methoxyhydroxy-strychnine-N-oxide）AOCH3HHH N-O種子9

續(xù)表1

序號(hào)化合物母核R1R2R3R4R5X來(lái)源文獻(xiàn) 183-甲氧基番木鱉堿氮氧化物（3-methoxyhydroxy-strychnine-N-oxide）AHOCH3HH N-O種子 9 193-羥基番木鱉堿氮氧化物（3-hydroxyl-strychnine-N-oxide）AHOHHH N-O種子 9 20β-colubrine-chloromethochlorideAOCH3HHH N+-CH2Cl種子10 21α-colubrine-chloromethochlorideAHOCH3HH N+-CH2Cl種子10 224-羥基偽士的寧（4-hydroxyl-pseudostrychnine）AHHOHOH N種子10 23stryvomicineAHHOHOH N-Me種子11 2418-O-馬錢子堿（18-oxobrucine）BOCH3OCH3H 種子11 2518-O-偽士的寧（18-oxopseudostrychnine）BHHOH 種子11 26異士的寧（isostrychnine）CHHHCH2OH N種子 7 27異馬錢子堿（isobrucine）COCH3OCH3HCH2OH N種子 5 28異馬錢子堿氮氧化物（isobrucine-N-oxide）COCH3OCH3HCH2OH N-O種子 5 29異士的寧氮氧化物（isostrychnine-N-oxide）CHHHCH2OH N-O種子 5 30異偽番木鱉堿（isopseudostrychnine）CHHOHCH2OH N種子11 31deoxy-isostrychnine-chloromethochlorideCHHHCH3 N+-CH2Cl種子10 32去氧異士的寧（deoxy-isostrychnine）CHHHCH3 N種子10 33諾法生（novacine）DOCH3OCH3HHHN-Me種子 5 34依卡精（icajine）DHHHHHN-Me種子 5 35番木鱉次堿（vomicine）DHHOHHHN-Me種子 5 362-羥基-依卡精（2-hydroxyl-icajine）DOHHHHHN-Me種子11 373-羥基-依卡精（3-hydroxyl-icajine）DHOHHHHN-Me種子11 3818-羥基-番木鱉次堿（18-hydroxyl-vomicine）DHHOHHOHN-Me種子11 3914-羥基-依卡精（14-hydroxy-icajine）DHHHOHHN-Me種子10 40依卡精氮氧化物（icajine-N-oxide）DHHHHHN-O種子10 414-N-hydroxymethylstrychnidin-17-acetic acidEHH 種子11 4210,11-dimethoxy-4-N-hydroxymethylstrychnidin-17-acetic acidEOCH3OCH3 種子11 43prestrychnineF 種子 8 44原番木鱉堿（protostrychnine）G 種子 8 45normacusine BH 種子 8 46stryvomicine AI 種子10 47stryvomitineJ 種子11 48strychnochrysineK 莖皮12 49Nb-methyl-longicaudatineL 莖皮12 50demethoxyguiaflavineM N+-Me莖皮12 51strychnoflavine artefactM N+-Cl莖皮12 52strychnoflavineM N莖皮12

1.2 萜類、甾體及苷類

Zhang等[13]從馬錢子中分離得到5個(gè)環(huán)烯醚萜，分別為6′--乙?；诀M苷酸（6′--acetylloganicacid）、4′--乙酰基番木鱉苷酸（4′--acetylloganicacid）、3′--乙酰番木鱉苷酸（3′--acetylloganicacid）、7--乙酰番木鱉苷酸（7--acetylloganic acid）、馬錢苷酸（loganic acid）。從馬錢子炮制品中分離得到1個(gè)環(huán)烯醚萜斷氧化馬錢子苷（secoxyloganin）[14]。從馬錢子果實(shí)中分離得到3個(gè)環(huán)烯醚萜馬錢苷（loganin）[15]、去氧馬錢苷（deoxyloganin）、酮基馬錢苷（ketologanin）[16]。

此外，馬錢子中還有京尼平苷（geniposide）[17]、毛柳苷（salidroside）[18]、β-谷甾醇（β-sitosterol）、α-香樹(shù)脂醇（α-amyrin）、胡蘿卜苷（daucosterol）、熊果酸（ursolic acid）[19]等成分。馬錢子炮制品分離得到熊果醇（uvaol）、羽扇豆醇（lupeol）[18]、11-酮基-α-香樹(shù)脂醇棕櫚酸酯（11-oxo-α-amyrin palmitate）、豆甾-7,22,25-三烯-3-醇（stigmasta-7,22,25-triene-3-ol）[14]。馬錢果實(shí)中存在豆甾醇葡萄糖苷（stigmasterol glucoside）、羊齒烯醇（fernenol）[15]。

圖1 馬錢中生物堿類成分母核結(jié)構(gòu)

1.3 其他類

劉艷萍[19]首次從馬錢子提取物中分離出阿魏酸（ferulic acid）、肉桂酸（cinnamic acid）、原兒茶酸（protocatechuic acid）、水楊酸（salicylic acid）、沒(méi)食子酸（gallic acid）、香草酸（vanillic acid）、咖啡酸乙酯（caffeic acid ethyl ester）7個(gè)有機(jī)酸類物質(zhì)。秦偉瀚等[18]在馬錢子生品及油炸品中共檢測(cè)到綠原酸（chlorogenic acid）、對(duì)羥基苯乙酸（hydroxyphenyl-acetic acid）、兒茶酚（catechol）、麥芽酚（maltol）、油酸（oleic acid）、2-羥基-二十四烷酸（cerebronic acid）、奎尼酸（quinic acid）、二高亞油酸（dihomolinoleic acid）、5--咖啡酰莽草酸（dattelic acid）、腦羥脂酸（cerebronic acid）等。從馬錢子及其炮制品中還檢測(cè)出硬脂酸（steari cacid）、沒(méi)食子酸乙酯（gallic acid ethyl ester）、沒(méi)食子酸甲酯（gallic acid methy lester）[17]、咖啡酸（caffeic acid）、對(duì)羥基苯甲酸（-hydroxybenzoic acid）[14]。此外，從馬錢子葉中還分離得到黃酮苷類化合物山柰酚-7--葡萄糖苷（kaempferol-7-glucoside）、槲皮素-3--鼠李糖苷（quercetin-3--rhamnoside）、山柰酚-3--蕓香糖苷（kaempferol-3--rutinoside）和蘆?。╮utin）[20]。

2 藥理作用

2.1 鎮(zhèn)痛、抗炎

馬錢子是傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛中藥，是中醫(yī)治療痹證的代表藥物，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、骨質(zhì)增生、痛風(fēng)、腰肌勞損等疾病療效顯著[21]。

研究發(fā)現(xiàn)，制馬錢子對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、醋酸腹腔刺激所致疼痛具有顯著的抑制作用，并以醋炙馬錢子鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)[22]。馬錢子總生物堿和去士的寧的馬錢子總堿均有顯著的抗炎作用，能明顯抑制大鼠足跖脹和肉芽組織增生，而非生物堿部分對(duì)上述炎癥無(wú)影響[23]。鄧志軍等[4]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法從馬錢子中篩選出馬錢子堿、原番木鱉堿、馬錢子堿氮氧化物、士的寧氮氧化物、β-可魯勃林、α-香樹(shù)脂醇等22個(gè)鎮(zhèn)痛活性成分以及與鎮(zhèn)痛相關(guān)的毒蕈堿型膽堿受體M2（cholinergic receptor, muscarinic 2，CHRM2）、煙堿型乙酰膽堿受體α7（cholinergic receptor nicotinic alpha 7，CHRNA7）、5-羥色胺受體2A（5-hydroxytryptamine receptor 2A，HTR2A）、5-羥色胺受體2C（5-hydroxytryptamine receptor 2C，HTR2C）等26個(gè)作用靶點(diǎn)和Ca2+、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-蛋白激酶G（cyclic guanosine monophosphate/protein kinase G，CGMP?PKG）等25條信號(hào)通路，說(shuō)明馬錢子的鎮(zhèn)痛作用是多成分-多靶點(diǎn)-多通路的協(xié)同作用模式。

馬錢子堿和士的寧是馬錢子中含量最高的生物堿類成分，其中馬錢子堿有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而士的寧的鎮(zhèn)痛作用很弱，且毒性更強(qiáng)[24]。馬錢子堿還具有顯著的抗炎作用，對(duì)二甲苯所致的小鼠耳腫脹和醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)均有明顯的抑制作用[25]。馬錢子堿通過(guò)中樞和外周2種途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，其中樞鎮(zhèn)痛作用與調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、腦肽啡和去甲腎上腺素的含量有關(guān)[26-28]。同時(shí)，馬錢子堿的外周鎮(zhèn)痛作用與降低大鼠血漿中6-酮-前列腺素F1a、5-羥色胺和血栓素等炎癥介質(zhì)水平和抑制外周炎癥組織前列腺素E2釋放相關(guān)。此外，馬錢子堿的鎮(zhèn)痛作用還和腎上腺素能受體、-精氨酸-一氧化氮（nitric oxide，NO）通路和Na+、K+通道有關(guān)[29-31]。

2.2 促進(jìn)骨折愈合，修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷

馬錢子能夠促進(jìn)骨折愈合，刺激骨生長(zhǎng)激素分泌和骨膠原基因的表達(dá)，促進(jìn)鈣鹽沉積及骨痂形成，改善血液循環(huán)，增加血清堿性磷酸酶和微量元素水平[31]。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子能延緩膝骨關(guān)節(jié)炎的軟骨退變、抑制軟骨細(xì)胞的凋亡、改善軟骨細(xì)胞的合成代謝[32]。

馬錢子生物堿具有修復(fù)膝關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的作用，其修復(fù)作用與抑制NO介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡、降低全血黏度、改善軟骨細(xì)胞代謝，抑制關(guān)節(jié)軟骨組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9、MMP-13、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）- 1β、β-聯(lián)蛋白的蛋白和mRNA表達(dá)，以及促進(jìn)糖原合成酶激酶-3β的蛋白和mRNA表達(dá)水平有關(guān)。此外，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路也是馬錢子生物堿修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的作用機(jī)制之一[33-34]。體內(nèi)、外藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)，馬錢子堿是馬錢子修復(fù)膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的有效成分，能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，拮抗NO對(duì)軟骨細(xì)胞的抑制作用[35-36]。

2.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

臨床上馬錢子用于治療重癥肌無(wú)力、面神經(jīng)麻痹、周圍神經(jīng)病變、膀胱逼尿肌收縮無(wú)力、神經(jīng)性疼痛等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且療效顯著[37]。

研究表明，馬錢子生物堿能顯著抑制大鼠海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的分裂，對(duì)神經(jīng)元性細(xì)胞具有敏感的選擇性抑制作用[38]。士的寧對(duì)整個(gè)中樞系統(tǒng)都有興奮作用，首先興奮脊髓的反射功能，其次興奮延髓的呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，并提高大腦皮質(zhì)感覺(jué)中樞的功能[39]。士的寧對(duì)多巴胺能神經(jīng)元退行性損傷具有保護(hù)作用，能顯著增加1-甲基-4-苯基吡啶離子和谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元退行性損傷神經(jīng)樹(shù)突的數(shù)量[40]。馬錢子堿能透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，并能迅速并可逆地阻斷大鼠海馬神經(jīng)元的Na+通道，且呈劑量相關(guān)性[41]。

2.4 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

臨床上，馬錢子常被作為活血化瘀藥使用，研究表明馬錢子堿及其氮氧化物的抗血栓作用與阿司匹林類似，能夠顯著抑制由二磷酸腺苷和膠原引起的血小板聚集，馬錢子堿有明顯的蓄積毒性，而馬錢子堿氮氧化物未顯示毒性[42]。在高脂血癥動(dòng)物模型中，馬錢苷可顯著降低小鼠血清中的三酰甘油和總膽固醇水平，抑制脂滴生成，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[43]。馬錢子堿、士的寧還能通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β和上皮細(xì)胞激酶A2的表達(dá)來(lái)抑制炎癥反應(yīng)[44-45]。

馬錢子生物堿具有抗心律失常的作用，其作用機(jī)制與其阻滯心室肌細(xì)胞Na+、K+、Ca2+通道電流有關(guān)[41,45]。NaV1.5通道蛋白主要表達(dá)于心肌外周，參與心臟細(xì)胞動(dòng)作電位的形成和電沖動(dòng)的傳導(dǎo)，士的寧和依卡精對(duì)該通道慢滅活的影響是其治療心律失常的潛在優(yōu)勢(shì)[46]。異馬錢子堿及其氮氧化物對(duì)心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，能抵消黃嘌呤及其氧化酶對(duì)心肌細(xì)胞肌絲和線粒體的破壞作用，激動(dòng)T、L、B型鈣通道，增加心肌細(xì)胞的開(kāi)放率[47]。

2.5 抗腫瘤

中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤多為陰毒之邪結(jié)于內(nèi)所致，馬錢子善入經(jīng)絡(luò)，能攻堅(jiān)蝕瘡、破癖散結(jié)、消腫止痛，是“以毒攻毒”治療惡性腫瘤的常用藥物。馬錢子水提物可明顯減輕乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠的疼痛，增加骨礦物質(zhì)密度，減輕骨質(zhì)損傷[48]。馬錢子水提物金納米粒子還具有抗膽管癌作用，能夠影響膽管肝癌細(xì)胞KMCH-1固有凋亡基因的表達(dá)[49]。

馬錢子堿對(duì)乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌、胃癌等均有顯著的抑制作用，其抗腫瘤機(jī)制包括抑制腫瘤生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性，同時(shí)上調(diào)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子的表達(dá)[50-53]。馬錢子堿可顯著抑制乳腺癌移植瘤細(xì)胞增殖，對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞系形成血管生成擬態(tài)具有抑制作用，其誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡機(jī)制與血管生產(chǎn)擬態(tài)標(biāo)志蛋白水平下降、促凋亡基因蛋白Bcl-2-相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Cysteine aspartate protease-3，Caspase-3）表達(dá)明顯增高，抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)水平明顯降低有關(guān)[54-55]。研究發(fā)現(xiàn)，馬錢子堿經(jīng)皮給藥能抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，減輕骨損傷，其機(jī)制與調(diào)控VEGF、環(huán)氧合酶-2相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)[56]。馬錢子堿治療多發(fā)性骨髓瘤的效果優(yōu)于硼替佐米，可抑制破骨細(xì)胞分化和促進(jìn)成骨細(xì)胞生成[57]。馬錢子堿能誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，其誘導(dǎo)機(jī)制包括降低細(xì)胞線粒體膜電位、抑制IL-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路[58-60]。

此外，士的寧、偽士的寧對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖具有靶向抑制作用，可促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，降低線粒體膜電位和調(diào)節(jié)p53、Bcl-2蛋白的表達(dá)[61-62]。馬錢苷可減輕順鉑引起的急性腎損傷，抑制細(xì)胞外蛋白激酶活性，有望成為鉑類藥物腫瘤治療的輔助藥物[63]。

3 馬錢子Q-Marker的預(yù)測(cè)分析

針對(duì)目前中藥質(zhì)量控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系中所存在的問(wèn)題，劉昌孝院士[64]于2016年提出中藥Q-Marker的新概念，明確指出中藥Q-Marker應(yīng)滿足的基本條件：（1）是中藥材和中藥產(chǎn)品中固有的或加工制備過(guò)程中形成的次生代謝產(chǎn)物；（2）源于中藥材，與中藥的功能屬性密切相關(guān)，且具有明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)；（3）可以進(jìn)行定性、定量分析；（4）根據(jù)中醫(yī)配伍的君藥首選原則，兼顧“臣、佐、使”藥的代表性物質(zhì)。《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定生馬錢子和制馬錢子中士的寧的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.20%～2.20%，馬錢子堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不得少于0.80%；馬錢子粉中士的寧的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.78%～0.82%，馬錢子堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)不得少于0.50%。馬錢子含多種類型的化學(xué)成分，環(huán)境和人為因素會(huì)導(dǎo)致其化學(xué)成分種類及含量產(chǎn)生變化，而《中國(guó)藥典》2020年版中關(guān)于馬錢子及其炮制品的化學(xué)成分質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)僅有士的寧和馬錢子堿，這難以全面評(píng)價(jià)馬錢子質(zhì)量。因此，通過(guò)整理文獻(xiàn)資料對(duì)馬錢子Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，建立更加科學(xué)完善且具有專屬性的馬錢子質(zhì)量評(píng)價(jià)體系十分必要。

3.1 基于植物親緣關(guān)系和專屬性的Q-Marker分析

馬錢屬植物全球約190種，廣泛分布于全世界熱帶及亞熱帶地區(qū)，是馬錢科第一大屬，我國(guó)產(chǎn)10種、2變種，分布于西南、南及東南部地區(qū)[65]。目前，從馬錢屬植物中分離出的成分的中，生物堿類成分在馬錢屬中具有廣泛的植物分布、豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型以及鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血栓、抗腫瘤等多種藥理活性。生物堿是馬錢屬植物最主要的次生代謝產(chǎn)物，主要包括單萜吲哚、二氫吲哚、叔胺堿、β-卡波林等類型，馬錢子生物堿以單萜和二氫吲哚型為主，可作為其Q-Marker選擇的參考依據(jù)[66]。此外，馬錢子中硬脂酸、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸甲酯、咖啡酸、對(duì)羥基苯甲酸等酚酸類成分及6′--乙?；诀M苷酸、4′--乙?；诀M苷酸、3′--乙?；诀M苷酸等環(huán)烯醚萜類成分為首次從馬錢屬植物得到，也可考慮作為馬錢子Q-Marker選擇的參考依據(jù)[13-14,17]。

3.2 基于藥性的Q-Marker分析

中藥藥性是我國(guó)歷代醫(yī)家經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，是與中藥功效相關(guān)的藥物屬性，取決于中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為確定中藥Q-Marker的依據(jù)之一。五味既是中藥功效發(fā)揮的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是中藥毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認(rèn)為，苦為陰，有沉降之性，苦味藥往往具有能泄、能燥、能堅(jiān)、能下的功效[67]。研究表明，生物堿和苷類是形成中藥苦味的主要成分，且常與苦味藥的藥理活性密切相關(guān)[68]。馬錢子味苦，有毒，生物堿類成分既是馬錢子的主要活性成分也是其毒性成分。馬錢子歸肝經(jīng)，對(duì)有毒中藥的統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中以歸肝經(jīng)的藥物數(shù)量最多，而這些藥物鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌的活性成分多以有機(jī)酸、萜類、黃酮類為主[69-70]。因此，可將馬錢子中生物堿類、環(huán)烯醚萜類、三萜類、苷類和有機(jī)酸類成分作為表達(dá)其性味的物質(zhì)基礎(chǔ)和Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

3.3 基于藥效的Q-Marker分析

馬錢子具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效，臨床用于跌打損傷、麻木癱瘓、咽喉腫痛、風(fēng)濕、頑痹、骨折、腫痛、癰疽、瘡毒等。此外，馬錢子還用于治療惡性腫瘤、心血管疾病等。研究表明，馬錢子具有廣泛的藥理作用，包括鎮(zhèn)痛、抗炎、興奮神經(jīng)中樞、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、修復(fù)軟骨損傷、促進(jìn)骨折愈合、抗血栓、抗心律失常等。物質(zhì)基礎(chǔ)決定中藥功效，馬錢子所含的化學(xué)成分是其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。

馬錢子鎮(zhèn)痛作用是多成分、多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同作用的結(jié)果，其鎮(zhèn)痛活性成分包括馬錢子堿、α-香樹(shù)脂醇、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、偽番木鱉堿、β-可魯勃林、原番木鱉堿、normacusine B等[4]。馬錢子堿不僅是馬錢子鎮(zhèn)痛的主要有效成分，還具有抗炎、抗腫瘤、抗血栓、抗心律失常、保護(hù)心肌細(xì)胞等多種藥理活性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，α-香樹(shù)脂醇對(duì)應(yīng)的潛在鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)達(dá)53個(gè)，并能夠顯著抑制醋酸引起的小鼠內(nèi)臟疼痛[71]，可能是馬錢子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的另一重要成分。馬錢子生物堿還具有促進(jìn)骨折愈合、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷的作用[31]，這些成分符合馬錢子“通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫”的傳統(tǒng)功效。

此外，馬錢子堿、士的寧、偽馬錢子堿、偽士的寧、異馬錢子堿、16-甲氧基士的寧等生物堿類成分對(duì)結(jié)腸癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等有顯著的抑制作用[72]。馬錢子炮制品中7個(gè)生物堿成分在人源腸 Caco-2細(xì)胞單層模型中的吸收特性研究表明，馬錢子生物堿可以通過(guò)小腸上皮細(xì)胞被動(dòng)吸收進(jìn)入體內(nèi)，其中士的寧、馬錢子堿、β-可魯勃林、偽士的寧、依卡精屬于吸收良好的化合物，士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物屬于中等吸收的化合物，這為馬錢子有效成分的確定提供腸吸收方面的依據(jù)[73]。馬錢苷、馬苷酸等環(huán)烯醚萜類成分具有抗腫瘤、抗炎[74-75]、抗帕金森病[76]、抗抑郁、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子釋放[77]、清除自由基[78]等多種藥理作用。毛柳苷對(duì)心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有藥理活性，具有的神經(jīng)保護(hù)作用有助于改善認(rèn)知功能，能夠抗阿爾茨海默病、抗帕金森病、抗外傷性腦損傷[79]、抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松[80]等。此外，綠原酸、咖啡酸等酚酸類成分也具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、透過(guò)血腦屏障、保護(hù)腦神經(jīng)[81]等作用。因此，可將馬錢子中馬錢子堿、士的寧、β?可魯勃林、依卡精、馬錢子堿氮氧化物、士的寧氮氧化物、異馬錢子堿、偽馬錢子堿、偽士的寧、原番木鱉堿、normacusine B、16-甲氧基士的寧、α-香樹(shù)脂醇、馬錢苷、馬苷酸、毛柳苷、綠原酸、咖啡酸等成分作為表征其功效的Q-Marker選擇的重要依據(jù)。

3.4 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-Marker分析

化學(xué)成分可測(cè)性是確定Q-Marker的原則之一，要求Q-Marker在滿足有效、傳遞與溯源的條件下，還需具備一定含量、定量測(cè)定方法和體內(nèi)暴露量以及專屬性含量測(cè)定方法等條件[82]。《中國(guó)藥典》2020年版僅規(guī)定了馬錢子中士的寧和馬錢子堿的含量測(cè)定方法及其限度要求。

潘自皓等[83]采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatography，HPLC）同時(shí)測(cè)定了馬錢子提取物中馬錢子堿、士的寧、馬錢子堿氮氧化物、士的寧氮氧化物和番木鱉次堿5個(gè)成分的含量。Tang等[84]采用HPLC-二極管陣列檢測(cè)器（HPLC-DAD）同時(shí)測(cè)定了馬錢子中的綠原酸、馬錢苷、馬錢子堿、士的寧、馬錢子堿氮氧化物和士的寧氮氧化物6個(gè)成分的含量，并首次將綠原酸和馬錢苷作為馬錢子質(zhì)量控制的指標(biāo)成分。張加余等[85]采用HPLC-電噴霧離子化串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)從馬錢子中鑒定了18個(gè)生物堿成分，其中士的寧型8個(gè)、偽型2個(gè)、氮氧化物型5個(gè)、氮甲基型3個(gè)，包括馬錢子堿、士的寧、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、偽士的寧、偽馬錢子堿、甲基偽士的寧、甲基偽馬錢子堿、4-羥基士的寧、2-羥基士的寧、2-羥基-3-甲氧基番木鱉堿、3-甲氧基番木鱉堿、4-甲氧基番木鱉堿、2-甲氧基番木鱉氮氧化物、3-羥基番木鱉氮氧化物、3-甲氧基番木鱉氮氧化物、β-可魯勃林、番木鱉次堿。劉玉杰等[86]采用超高液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）在馬錢子中鑒定了士的寧、馬錢子堿、異士的寧、士的寧氮氧化物、異馬錢子堿氮氧化物、偽士的寧、偽馬錢子堿、綠原酸、甲基偽士的寧、番木鱉次堿、甲氧基番木鱉堿、羥基士的寧、β-可魯勃林13個(gè)成分。Tian等[87]采用高效液相色譜-電噴霧電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜鑒定了砂燙馬錢子中的士的寧、馬錢子堿及24個(gè)二氫吲哚類生物堿成分，包括異馬錢子堿、依卡精、19--甲基士的寧、β（α）-可魯勃林、羥基士的寧、諾法生、番木鱉次堿等。閆靜等[88]應(yīng)用ESI-MS/MS建立了區(qū)分馬錢子中士的寧、異士的寧、16-羥基-α-可魯勃林、4-羥基依卡精微量同分異構(gòu)體的方法。秦偉瀚等[89]利用超高效液相色譜-四級(jí)桿串聯(lián)飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MS）對(duì)砂燙馬錢子主要化學(xué)成分進(jìn)行定性研究，鑒定了生物堿、脂肪酸酯、糖苷和甾醇類24個(gè)成分，其中12個(gè)為生物堿，包括士的寧、馬錢子堿、馬錢子堿氮氧化物、偽番木鱉堿、18--偽馬錢子堿、8--馬錢子堿等，5個(gè)生物堿為馬錢子中首次報(bào)道，還發(fā)現(xiàn)了3個(gè)糖苷類新化合物。馬錢子化學(xué)成分的含量測(cè)定方法見(jiàn)表2。

表2 馬錢子化學(xué)成分的含量測(cè)定方法

Table 2 Determination of components of Strychni Semen by different methods

測(cè)定方法化學(xué)成分文獻(xiàn) HPLC士的寧、馬錢子堿 90 HPLC士的寧、馬錢子堿氮氧化物 91 HPLC士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物 92 HPLC士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物 93 HPLC士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、番木鱉次堿 83 HPLC-DAD士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、綠原酸、馬錢苷 84 HPLC-DAD-MS士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、諾法生、番木鱉次堿、羥基士的寧、α-可魯勃林、β-可魯勃林、19-N-甲基士的寧、2,3-二甲氧基-19-N-甲基士的寧 94 UPLC-MS士的寧、馬錢子堿 95 UPLC-MS/MS異士的寧、士的寧氮氧化物、異馬錢子堿氮氧化物、偽士的寧、偽馬錢子堿 86 毛細(xì)管區(qū)帶電泳士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物 96 毛細(xì)管區(qū)帶電泳士的寧、馬錢子堿 97 薄層色譜士的寧、馬錢子堿、異士的寧、異馬錢子堿、異士的寧氮氧化物、異馬錢子堿氮氧化物 98 比色法總生物堿 99 原子熒光法鋅、鉻、銅、鈹、鎘、釩、鎳、鈷、鋇、鍶、鋰、鈉、鐵、氟、氯、溴、碘、鉬、鎢、鉛、鈣、錳、鎂、鉀、硅、鋁、鈦、磷、砷、銻、鉍、汞、硒100

因此，基于化學(xué)成分可測(cè)性可以將馬錢子堿、士的寧、馬錢子堿氮氧化物、士的寧氮氧化物、番木鱉次堿、綠原酸、馬錢苷、諾法生、羥基士的寧、α-可魯勃林、β-可魯勃林、19--甲基士的寧、2,3-二甲氧基-19--甲基士的寧、偽馬錢子堿、偽士的寧、異士的寧、異馬錢子堿、異馬錢子堿氮氧化物、異士的寧氮氧化物作為馬錢子的候選Q-Marker。

3.5 基于毒性和炮制前后差異的Q-Marker分析

馬錢子有大毒，研究表明，生物堿是馬錢子致腎損傷的主要毒性部位，主要指標(biāo)成分包括士的寧、馬錢子堿、番木鱉次堿、諾法生[101]。此外，馬錢子生物堿還具有明顯的神經(jīng)毒性[102]。士的寧和馬錢子堿既是馬錢子的主要活性成分，也是其毒性成分。馬錢子堿可競(jìng)爭(zhēng)性插入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，與磷酸基團(tuán)發(fā)生靜電相互作用，造成DNA損傷[103]。士的寧和馬錢子堿的肝、腎毒性具有時(shí)間和劑量相關(guān)性，且士的寧毒性更大[104]。成人口服士的寧5～10 mg即致中毒，30～100 mg可致死亡，且其治療和中毒劑量接近[105]。

中藥炮制是根據(jù)中醫(yī)藥理論，依照辨證施治用藥的需要和藥物自身的性質(zhì)，以及調(diào)劑、制劑不同要求所采取的一項(xiàng)制藥技術(shù)。炮制方法是中醫(yī)用藥的特點(diǎn)，對(duì)中藥性能和功效均有重要影響，炮制方法與中藥藥效、毒性和化學(xué)成分之間存在關(guān)聯(lián)性。由于馬錢子有劇毒，限制了其臨床應(yīng)用，一般需炮制后再使用。傳統(tǒng)中藥理論認(rèn)為，炮制能夠降低馬錢子的毒性，同時(shí)便于制劑和粉碎[106-107]。目前，馬錢子常用的炮制方法主要有砂燙、醋炙、油炸法等。研究表明，炮制不僅降低了馬錢子的毒性，而且擴(kuò)大了其在臨床上的應(yīng)用[86,108]。

Cai等[109]從砂燙馬錢子分離得到了4個(gè)新的生物堿成分，分別為異馬錢子堿、異馬錢子堿氮氧化物、異士的寧氮氧化物和2-羥基-3-甲氧基士的寧。馬恩耀等[110]建立了馬錢子醋炙前后的HPLC指紋圖譜，確定了生品和炮制品的16個(gè)共有峰，證實(shí)醋炙使馬錢子中的某些生物堿含量降低，并轉(zhuǎn)化成其他成分。李俊松等[111]建立了馬錢子炮制前后HPLC指紋圖譜，歸納出馬錢子藥材18個(gè)共有峰、制馬錢子21個(gè)共有峰，證實(shí)馬錢子砂燙后士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物含量增加。采用UPLC-MS/MS對(duì)生、砂燙馬錢子的成分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)砂燙后馬錢子中新產(chǎn)生或含量增加的成分分別為士的寧氮氧化物、異士的寧和異馬錢子堿氮氧化物，同時(shí)含量減少或消失的成分為偽士的寧、偽馬錢子堿[86]。Jiang等[94]首次采用HPLC-DAD-MS分析了馬錢子生品和砂燙品中士的寧、馬錢子堿以及10種二氫吲哚類生物堿的相對(duì)含量，發(fā)現(xiàn)砂燙后馬錢子中士的寧、馬錢子堿、諾法生、番木鱉次堿的含量均下降，而士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、α-可魯勃林、β-可魯勃林、羥基士的寧、19--甲基士的寧和2,3-二甲氧基-19--甲基士的寧相對(duì)含量增加，其中19--甲基士的寧、2,3-二甲氧基-19--甲基士的寧相對(duì)含量增加幅度最大。油炸馬錢子中士的寧、馬錢子堿的含量顯著降低，而異士的寧、異馬錢子堿、異士的寧氮氧化物、異馬錢子堿氮氧化物的含量則明顯增加[98]。秦偉瀚等[18]利用UPLC-Q-TOF-MS對(duì)油炸及生品馬錢子主要成分進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示油炸前后差異最顯著成分是生物堿類和有機(jī)酸類成分。番木鱉次堿和馬錢苷僅在生品中檢測(cè)到，而阿魏酸和羽扇豆醇僅在油炸品中發(fā)現(xiàn)。此外，采用原子熒光法對(duì)馬錢子砂燙前后的元素進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示砂燙后馬錢子中的汞元素降低了200倍，而鋅、錳、鐵、鈣、磷均增加。有益元素的增加和有害元素的減少為馬錢子炮制的科學(xué)性提供了更多依據(jù)[100]。

馬錢子經(jīng)過(guò)炮制后，含量降低或消失的成分包括士的寧、馬錢子堿、番木鱉次堿、諾法生、偽士的寧、偽馬錢子堿、馬錢苷、汞等；含量增加或新產(chǎn)生的成分包括士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、異士的寧、異馬錢子堿、異士的寧氮氧化物、異馬錢子堿氮氧化物、2-羥基-3-甲氧基士的寧、α-可魯勃林、β-可魯勃林、羥基士的寧、19--甲基士的寧、2,3-二甲氧基-19--甲基士的寧、阿魏酸、羽扇豆醇、鋅、錳、鐵、鈣、磷等。生物堿既是馬錢子的主要活性成分也是毒性成分，炮制后馬錢子中士的寧、馬錢子堿、番木鱉次堿和諾法生等有毒成分的含量降低，從而毒性降低，同時(shí)馬錢子堿和士的寧等會(huì)轉(zhuǎn)化為氮氧化物，而氮氧化物的毒性遠(yuǎn)低于其原型，且具有較好的生物活性。這些變化是馬錢子炮制后減毒存效的物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，基于毒性和炮制前后的差異，上述成分可以考慮作為馬錢子Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

3.6 基于入血成分的Q-Marker分析

中藥化學(xué)成分復(fù)雜多樣，必須吸收入血并在體內(nèi)達(dá)到一定血藥濃度才可以發(fā)揮藥效。通過(guò)原型成分-代謝產(chǎn)物-靶點(diǎn)-通路對(duì)其藥效作用方式進(jìn)行分析，并與入血成分的組織分布和疾病部位相結(jié)合，是篩選中藥Q-Marker的重要標(biāo)準(zhǔn)[112]。Liu等[113]采用UPLC-MS/MS建立了同時(shí)測(cè)定小鼠血漿中士的寧和馬錢子堿的方法。Lin等[114]采用LC-MS /MS對(duì)大鼠血漿中馬錢子生物堿成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)士的寧、馬錢子堿的體內(nèi)吸收受馬錢子中其他生物堿的影響。此外，采用反相高效液相色譜（RP-HPLC）和濁點(diǎn)萃取-HPLC法建立了人和大鼠血漿中士的寧、馬錢子堿及其主要代謝物士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物含量測(cè)定方法[115-116]。Chen等[117]利用液相色譜-電噴霧電離-離子阱質(zhì)譜（LC-ESI-ITMS）建立了快速同時(shí)測(cè)定大鼠肝臟中上述4個(gè)生物堿的方法。此外，張敏等[118]利用HPLC-紫外分光光度（UV）-MS建立了大鼠血漿中士的寧、馬錢子堿、3-甲氧基士的寧的測(cè)定方法。

因此，基于馬錢子原型成分到血中移行成分的分析，士的寧、馬錢子堿、士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、3-甲氧基士的寧等可以考慮作為馬錢子Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

馬錢子藥用歷史悠久，療效獨(dú)特、顯著，擁有廣闊的開(kāi)發(fā)利用前景，同時(shí)其毒性劇烈，治療窗窄，使其臨床應(yīng)用受到一定限制。因此，建立科學(xué)、合理、系統(tǒng)的馬錢子質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，對(duì)提高其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和保證臨床用藥的安全、有效具有深遠(yuǎn)意義。中藥所含化學(xué)成分是其藥效和毒性作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，馬錢子化學(xué)成分復(fù)雜多樣，其品質(zhì)與產(chǎn)地、采收、炮制等多種因素相關(guān)，而傳統(tǒng)測(cè)定指標(biāo)較為單一，難以體現(xiàn)并確保馬錢子的整體質(zhì)量。本文對(duì)馬錢子化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行總結(jié)，并在此基礎(chǔ)上以中藥Q-Marker的理論為指導(dǎo)，從親緣、傳統(tǒng)藥性、功效、毒性、炮制、化學(xué)成分可測(cè)性和入血成分等角度，對(duì)馬錢子的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析（圖2）。

圖2 馬錢子Q-Marker預(yù)測(cè)分析

馬錢子生物堿類成分毒效兼具，除現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的士的寧和馬錢子堿外，建議將士的寧氮氧化物、馬錢子堿氮氧化物、偽馬錢子堿、偽士的寧、異士的寧、異馬錢子堿、異馬錢子堿氮氧化物、異士的寧氮氧化物、β?可魯勃林、α-可魯勃林、原番木鱉堿、normacusine B、16-甲氧基士的寧、19--甲基士的寧、2,3-二甲氧基-19--甲基士的寧、依卡精、諾法生、番木鱉次堿、3-甲氧基士的寧等生物堿類成分也選作馬錢子的Q-Marker。此外，基于馬錢苷、馬錢酸、6′--乙酰基番木鱉苷酸、4′--乙?；诀M苷酸、3′--乙?；诀M苷酸等環(huán)烯醚萜類成分和硬脂酸、沒(méi)食子酸乙酯、沒(méi)食子酸甲酯、咖啡酸、對(duì)羥基苯甲酸、綠原酸、阿魏酸等酚酸類成分的藥理活性和化學(xué)成分可測(cè)性等，也可作為馬錢子Q-Marker的篩選對(duì)象，并建議對(duì)以上成分進(jìn)行深入研究，為建立全面、科學(xué)的馬錢子質(zhì)量評(píng)價(jià)方法提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical components and pharmacological effects ofand prediction and analysis of its quality markers

QIN Bei-bei1, JIA Ze-fei1, WANG Jia-li1, MA Lin1, ZHANG Tie-jun2, HU Jing1

1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. Tianjin Key Laboratory of Quality Marker of Traditional Chinese Medicine, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

Maqianzi () is a poisonous traditional Chinese medicine with a long history and remarkable curative effect. Its chemical components are complex, including alkaloids, phenolic acids, terpenoids, steroids and glycosides, etc., which have shown significant pharmacological effects on bone, nervous and cardiovascular system, especially unique analgesia and anti-tumor effects. With the development and application of modern scientific research technology, new chemical constituents and pharmacological activities ofhave been discovered constantly, which has a broad prospect of development and utilization. Based on the theory of quality marker (Q-Marker), this paper summarizes the chemical constituents and pharmacological activities of, predicts and analyzes its Q-Marker from the aspects such as genetic relationship, traditional medicine property, efficacy, toxicity, processing, measurable components and blood components of, with view to providing the references for establishing a more scientific and reasonable quality evaluation system ofand its further development and utilization.

; quality marker (Q-marker); alkaloids; phenolic acids; iridoids; strychnine; brucine

R282.71

A

0253 - 2670(2022)18 - 5920 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.18.034

2022-04-11

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81873083）

秦貝貝，女，碩士研究生。E-mail: 319006239@qq.com

胡 靜，副教授。E-mail: hjtju@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]