IL-36在炎癥性腸病中的研究進展

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種主要累及腸道的慢性炎性疾病，根據(jù)疾病特點主要分為克羅恩病和潰瘍性結腸炎兩類。目前關于IBD的致病機制主要涉及宿主遺傳、腸道微生物、免疫和環(huán)境因素四個方面

。隨著21世紀工業(yè)化進程的發(fā)展和逐漸西化的生活方式，IBD的發(fā)病率在新興工業(yè)化國家急劇上升。從全球范圍來看，IBD的患病率總體呈現(xiàn)上升的趨勢，結合該病的慢性反復性特征，已經(jīng)在全世界產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟負擔

。

近年來，隨著分子生物學領域取得巨大的進步，IBD在免疫因素方面的炎癥機制研究取得了顯著的發(fā)展與突破。TNF-α、IL-12/IL-23等細胞因子已被證明是炎癥級聯(lián)反應過程中的關鍵因素，同時以其為靶點的生物制劑如英夫利西單抗(Infliximab，IFX)和烏司奴單抗(Ustekinumab)的成功應用進一步證明了細胞因子在IBD致病機制中扮演著重要角色

。IL-36細胞因子作為IL-1超家族的新興一員，在調節(jié)免疫方面的重要作用最初是在患有全身膿皰性銀屑病(generalized pustular psoriasis, GPP)的患者中被發(fā)現(xiàn)從而逐漸得到關注的。GPP是一種缺乏IL-36受體拮抗劑基因IL36RN的常染色體隱形遺傳病，其特征是皮膚反復出現(xiàn)膿皰、紅斑性皮疹和皮膚炎癥，嚴重者最終會危及生命。這一疾病機制的發(fā)現(xiàn)揭示了IL-36受體在炎癥反應中的作用，進而提示了IL-36在炎癥性疾病中的治療可能

。由于其參與免疫細胞活化、炎癥因子的產(chǎn)生、組織愈合和纖維化等，近年來IL-36已在多種免疫和炎癥性疾病如銀屑病和IBD中得到廣泛的研究

。在本綜述中，我們總結了有關IL-36信號途徑在IBD中的表達、激活、生物學功能的最新研究進展。

1 IL-36的組成、表達和激活

IL-36由四種亞型組成，包括三種激動劑IL-36α、β、γ和一種抑制劑IL-36受體拮抗劑(IL-36Ra)。這些分子之前被認為是孤立的IL-1家族配體，分別稱為IL-1F6、IL-1F8、IL-1F9和IL-1F5，并且在2010年被統(tǒng)一為當前名稱

。IL-36在人體組織中廣泛表達，尤其在皮膚、支氣管、肺、腸道上皮等部位高度表達，這些部位是非特異免疫的屏障防御結構，表明IL-36細胞因子可能在調節(jié)組織屏障穩(wěn)態(tài)和保護機體免受外界環(huán)境影響方面具有重要作用

。

IL-36細胞因子均以無生物活性的前體蛋白形式產(chǎn)生，需要裂解加工完全活化后才能充分發(fā)揮其生物學潛能，截短的蛋白活性最多可提高1 000倍。中性粒細胞蛋白酶已被證明是IL-36家族成員加工的主要調節(jié)劑，其衍生的蛋白酶、組織蛋白酶G和彈性蛋白酶參與激活IL-36α，而組織蛋白酶G和蛋白酶-3參與激活IL-36β和IL-36γ

。此外，彈性蛋白酶還是增強IL-36Ra活性的關鍵酶，并且抑制酶活性已顯示出可抑制IL-36配體的激活，從而抑制下游信號傳導的作用，這也暗示了IL-36信號阻斷的一種可行方案

。

醫(yī)生約摸三十多歲。戴一副眼鏡，鏡片后閃爍著一對不大不小的眼睛。挑剔的眼睛。他判斷著。果然，在翻閱了隨手攜帶的病歷后，醫(yī)生詭異地撇撇嘴角。往前左拐，第三個門就是。他謝字還沒有出口，女醫(yī)生就在他背后丟下一句話：做丈夫的，怎么這么不小心？對自己老婆要心疼點。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-36途徑可以靶向腸上皮細胞(intestinal epithelial cells, IEC)、結腸成纖維細胞、免疫細胞等誘導參與黏膜愈合的幾種效應機制如上皮細胞和成纖維細胞的增殖活化、先天免疫細胞的募集以及黏膜修復因子IL-22等介質的分泌增加

。如前所述，IL-36R缺陷小鼠在DSS誘導后出現(xiàn)結腸黏膜損傷修復的延遲，這被發(fā)現(xiàn)與中性粒細胞數(shù)量的降低及產(chǎn)生的IL-22減少有關

。已知IL-22是一種腸上皮屏障保護因子，可刺激抗菌肽的分泌、上皮細胞的增殖以及對腸道黏膜屏障完整性的維持作用

。Scheibe等

在DSS小鼠模型和小鼠傷口愈合實驗中也證實了IL-36R信號對于結腸黏膜修復的重要性。通過IL-36R配體注射發(fā)現(xiàn)激活IL-36R可以加速黏膜傷口愈合，并直接靶向結腸成纖維細胞和IEC，誘導結腸成纖維細胞過表達粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colonystimulating faceor, GM-CSF)、IL-6并增加脂質運載蛋白-2(lipid carrier protein 2,LCN2)的表達。

2 IL-36在IBD發(fā)生發(fā)展中的研究進展

魔刀和大幻劍在旁沒有出手，因為刀手和劍士狂悍攻擊使他們成了多余的人。僅一會功夫灰衣人剩兩人還在支撐，這還是刀手的鋼刀只往他們不要命的地方招呼。刀手不愿過早結束他們的性命?！斑玻∵?！”和“咔！咔！”快刀剔肉刮骨的刺耳聲讓人毛骨悚然。兩個灰衣人沒有喊叫，就像全然沒有感知身上的鮮血在飛灑中散發(fā)出的濃烈血腥，他們的骨肉也與他們沒有任何關系。只是他們的動作漸漸變得遲鈍而緩慢。

（2）橋臺面縱向位置設置坡度較大時，應該結合橋梁的具體方式來進行挖方施工，確保橋臺穩(wěn)定性達標，需要結合具體的施工情況，確定使用樁式臺或者是一字臺的方式[5]。

2.2.1 IL-36調節(jié)先天性免疫:IL-36通過調節(jié)先天性和適應性免疫反應在腸道炎癥免疫中發(fā)揮重要作用。研究顯示，結腸炎癥中表達升高的IL-36α和IL-36γ通過介導MyD88接頭復合物的形成促進MAPK和NF-κB/AP-1的激活，從而誘導結腸上皮細胞分泌促炎因子，特別是趨化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL6和CXCL8)的分泌

。此外，IL-36α和IL-36γ還可以協(xié)同IL-17A或TNF-α刺激結腸上皮下肌成纖維細胞產(chǎn)生IL-6、CXCL1、CXCL2和CXCL8

。趨化因子能夠指導循環(huán)白細胞募集和遷移至炎癥部位，是維持機體炎癥反應的重要因素。這說明IL-36α和IL-36γ能夠通過誘導趨化因子募集如中性粒細胞等固有免疫細胞至腸道炎癥部位，并在黏膜炎癥的持久化中起重要作用。此外，IL-36配體還可以直接誘導樹突狀細胞和單核巨噬細胞等產(chǎn)生多種細胞因子，如IL-2、IL-23、IL-6、IL-12和TNF-α，這在皮膚炎癥模型中被廣泛證實。

2.2.2 IL-36調節(jié)適應性免疫:除此之外，大量證據(jù)表明IL-36細胞因子可以影響適應性免疫細胞亞群的激活。T細胞是參與IBD發(fā)病機制適應性免疫反應的關鍵細胞群，研究發(fā)現(xiàn)IL-36R主要在T細胞尤其是幼稚的CD4

T細胞中表達，并且IL-36激動劑可以刺激誘導幼稚T細胞增殖并增強IL-2分泌

。在CD4

T細胞中，IL-36γ以MyD88和NF-κB p50依賴性方式促進IL-23產(chǎn)生及T輔助細胞的分化。進一步研究證明IL-36γ通過調節(jié)IL-2/STAT5和IL-4/STAT6信號傳導實現(xiàn)T輔助細胞9/調節(jié)性T細胞(Th9/Treg)的平衡調節(jié)，并誘導CD4

T細胞的Th1分化從而促進T細胞增殖

。在嚙齒檸檬酸桿菌結腸炎小鼠模型中還發(fā)現(xiàn)IL-36R信號傳導參與調節(jié)腸黏膜T細胞應答

。

2.3.1.1 術后6周內Harris髖關節(jié)功能評分 納入了6個研究，共305例(SuperPATH組131例，傳統(tǒng)入路組174例)，經(jīng)χ2檢驗，研究間異質性較小 (I2<50%)，采用固定效應模型進行統(tǒng)一Meta分析。結果顯示：SuperPATH組術后6周內Harris評分優(yōu)于傳統(tǒng)入路組，且差異有統(tǒng)計學意義(WMD=8.20，95%CI=6.25～10.15，P<0.00001)。見圖2。

腸道微生物組會影響?zhàn)つっ庖叻磻凹毎蜃拥漠a(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)相較于野生型小鼠，無菌小鼠在DSS處理后IL-36γ表達水平降低30倍左右，說明腸道微生物有助于IL-36γ在炎癥中的產(chǎn)生。此外，IL-36R信號傳導反過來也會影響微生物群。在IL-36R缺乏小鼠結腸組織中細菌數(shù)量增加，這表明在缺乏IL-36R信號傳導的情況下存在細菌易位

。最新一項研究還發(fā)現(xiàn)，IL-36可能通過改變結腸黏膜細菌的豐度從而參與糖尿病等代謝性疾病的進展

。由此可猜測，腸道微生物環(huán)境與IL-36信號傳導之間存在一定的相互作用關系，這一作用機制還有待進一步研究探索。

2.1.1 IL-36在IBD中表達上調:在腸道中IL-36R配體可以由上皮細胞和多種免疫細胞如單核細胞、巨噬細胞和T細胞產(chǎn)生。多項小鼠腸道炎癥模型的研究均發(fā)現(xiàn)了IL-36R激動劑的表達上調，在IBD患者中也檢測到了IL-36α和IL-36γ的升高

。并且在葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium，DSS)誘導的小鼠模型中IL-36α和IL-36γ升高水平不僅與IL-1β和IL-17A的水平相關，而且與結腸炎嚴重程度相關，提示IL-36信號傳導可能與腸道炎癥的免疫反應相互關聯(lián)

。此外，在一項納入IBD患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，活動性IBD患者結腸黏膜中IL-36Ra的表達升高最為顯著

。Scheibe等

還證實了在不同免疫細胞中IL-36的表達也不盡相同，IL-36γ主要在腸上皮細胞核中檢出，而IL-36α主要在巨噬細胞的細胞質中發(fā)現(xiàn)。

2.1.2 IL-36調節(jié)腸道炎癥:在DSS誘導的結腸炎小鼠中，IL-36給藥加重了小鼠結腸炎癥和黏膜損傷，而IL-36R缺乏的小鼠在DSS給藥后相較于野生型小鼠結腸炎癥明顯減輕，表明IL-36作為炎癥介質參與IBD的致病機制

。Nishida等

通過IL-36α和IL-36γ在體外刺激人結腸上皮細胞誘導炎性趨化因子的產(chǎn)生也證明了IL-36的促炎作用。但Medina-Contreras等

研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過DSS誘導5 d然后用水喂養(yǎng)后，IL-36R缺乏小鼠的結腸黏膜損傷修復相較于野生小鼠明顯延遲，這表明IL-36通路在結腸損傷中具有一定的保護性作用，進一步研究發(fā)現(xiàn)與中性粒細胞產(chǎn)生的IL-22減少有關。既往研究

已證明，IL-36R激活后以MyD88依賴性方式誘導NF-κB和MAPKs的激活，從而導致靶細胞誘導不同的促炎機制，可以推測IL-36在腸道炎癥期間的這種二分效應可能與炎癥刺激、組織損傷程度以及炎癥持續(xù)時間有關。在炎癥刺激早期,IL-36主要通過增強炎癥級聯(lián)反應產(chǎn)生致病作用，而在后期調節(jié)免疫細胞通過誘導多種細胞因子如IL-22促進腸上皮和黏膜修復的機制來保護宿主。相反，在慢性炎癥階段，IL-36主要呈致病性作用，并與纖維化密切相關，通過抑制IL-36R信號減輕慢性腸道炎癥程度及纖維化進一步證明這一猜測

。

IBD病理過程中常伴隨著免疫反應失衡和腸道菌群紊亂，最終導致腸上皮炎癥反應失調和組織損傷，甚至發(fā)展為腸纖維化。IL-36不僅參與調節(jié)腸道炎癥和免疫反應，還與腸道菌群、腸黏膜愈合和腸道纖維化也有著密切的聯(lián)系。

IL-36受體復合物是一種由IL-36受體(IL-36R)和共受體IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)組成的異二聚體

。當活化后的IL-36的三種激動劑與受體結合后，通過髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)依賴性方式激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核轉錄因子(nuclear factor of kappa B，NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)信號級聯(lián)途徑，從而調節(jié)靶基因的表達和多種免疫反應

。此外，IL-36還參與調節(jié)免疫細胞的分化成熟、非造血細胞和免疫細胞的相互作用，并能夠誘導抗微生物肽、細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，尤其是誘導IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α等促炎細胞因子的表達

。因此，在局部組織如皮膚和腸道中，IL-36可以具有強烈的促炎作用。然而，IL-36Ra與IL-36R的結合會阻止上述IL-36激動劑和受體的結合以及IL-1RAcP的募集，導致IL-36R均二聚化從而發(fā)揮抗炎效應

。IL-36Ra由基因IL-36RN編碼，其與IL-1Ra具有52%的同源氨基酸序列，均起受體拮抗劑的作用，通過類似于IL-1Ra抑制IL-1α和IL-1β的機制拮抗IL-36α、IL-36β和IL-36γ

。因此，先天性缺乏IL-1Ra將會導致IL-36激動劑和拮抗劑之間的平衡失調，致使IL-36促炎活性不受控制而產(chǎn)生強烈的炎癥反應甚至組織損傷，這正是 GPP患者病理過程發(fā)生的原因。

現(xiàn)在業(yè)內使用的閃爍液主要是美國珀金埃爾默公司生產(chǎn)的PERMAFLUOR E+閃爍液（下文簡稱PE閃爍液）。PE閃爍液是專用于C-14樣品液體閃爍測量的，能夠有效減少樣品測量時的淬滅。根據(jù)廠商提供的PE閃爍液產(chǎn)品試劑安全數(shù)據(jù)，可以知道其主要成分為1,2,4-三甲苯，丙二醇甲醚，2,5-二苯基噁唑 （簡稱PPO）和 1,4-雙(2-甲基苯乙烯基)苯（簡稱 bis-MSB）。

2.5.1 IBD和腸纖維化：腸纖維化是腸道組織對于慢性炎癥和過度損傷的愈合反應，其主要特征是間充質細胞過度增殖和以膠原纖維為主的細胞外基質(extracellular matrix，ECM)過度合成和異常沉積

。ECM主要由活化的成纖維細胞產(chǎn)生。多種細胞因子和趨化因子可驅動成纖維細胞活化，其中TGF-β1被認為是最有效的纖維化因子。在IBD中，異常激活的免疫細胞可以產(chǎn)生大量的炎性細胞因子和生長因子,如白介素、TGF-β、血小板生長因子等，在纖維化的進展中也發(fā)揮著關鍵作用。腸道纖維化的不斷進展會導致腸壁增厚和不同程度的結構性腸壁損傷，最終引起腸腔狹窄，這是CD和UC患者后期最嚴重的病理生理結果之一。

2.5.2 IL-36參與腸道纖維化進展：IL-36和纖維化的關系在多種疾病中得到進一步揭示。在心臟、肺和腎纖維化中觀察到IL-36介導T細胞的分化揭示了其調節(jié)炎癥和纖維化的機制，這可能涉及NLRP3炎癥小體和IL-23/IL-17免疫應答途徑。IL-36R 還可以通過調節(jié)成纖維細胞中的成纖維因子和膠原蛋白重塑促進組織纖維化

。在腸道組織中，Scheibe等

發(fā)現(xiàn)，IBD和纖維狹窄性CD患者的組織表達更高水平的IL-36α和膠原蛋白，并證明了激活IL-36R可以持續(xù)誘導成纖維細胞的活化并產(chǎn)生ECM，提示IL-36R信號傳導可能在IBD腸道纖維化中發(fā)揮作用。隨后IBD小鼠模型進一步證明，通過基因敲除IL-36R或使用抑制IL-36R活性的抗體可以阻止在野生型或未經(jīng)治療的對照組中觀察到的腸道纖維化進程

。更重要的是，IL-36R抗體對于逆轉已建立的小鼠慢性腸道炎癥中的纖維化也表現(xiàn)出積極的效果，具體表現(xiàn)為組織纖維化評分的降低及膠原纖維的減少

。這一結果充分證實了用IL-36R抗體阻斷IL-36R可以減少纖維化并減少UC小鼠模型中活化成纖維細胞的數(shù)量。這些證據(jù)也顯示出IL-36R抑制劑作為治療慢性結腸炎小鼠模型中纖維狹窄的潛在治療價值

。

3 總結與展望

IL-36細胞因子作為IL-1超家族的一員，在調節(jié)腸道炎癥、免疫細胞、腸道微生物、黏膜愈合和纖維化方面具有重要的作用。其在腸黏膜纖維化過程中的研究進展也預示著IBD治療更多的潛在研究方向。目前靶向IL-36通路的一種新型人源化單克隆抗體，Spesolimab已經(jīng)在潰瘍性結腸炎患者中完成了Ⅱ期臨床試驗，并且顯示出良好的耐受性和安全性

。鑒于IL-36在動物實驗模型中的復雜作用，靶向IL-36是否真正有利于IBD的治療仍有待進一步臨床試驗證明。

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