解焱鋒, 朱小華
(江蘇省溧陽(yáng)市人民醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院溧陽(yáng)分院 感染科, 江蘇 溧陽(yáng), 213300)
慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的常見肝病, 其會(huì)導(dǎo)致肝臟纖維化或(和)炎癥壞死,最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌??共《局委熓锹砸倚透窝椎母局委熓侄?,拉米夫定是較早應(yīng)用于臨床抗HBV的藥物,其可快速、持續(xù)抑制病毒復(fù)制,但由于用藥時(shí)間延長(zhǎng),其耐藥率較高[1]。對(duì)于出現(xiàn)拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者,可予以其他核苷(酸)類藥物治療,主要藥物包括阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯等。為進(jìn)一步提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎治療效果,本研究比較替諾福韋酯單藥與阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。
選取2016年9月—2021年6月江蘇省溧陽(yáng)市人民醫(yī)院收治的慢性乙型肝炎患者150例為研究對(duì)象,進(jìn)行前瞻性研究。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡35~60歲者; 符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]者; 既往接受拉米夫定治療者; 經(jīng)基因檢測(cè)明確拉米夫定耐藥者; 可接受隨訪者; 簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并腎、心、肺等臟器嚴(yán)重功能不全者; 合并其他肝病者; 精神疾病患者; 不能按醫(yī)囑規(guī)范用藥者;惡性腫瘤患者; 對(duì)本研究藥物有過敏史患者; 合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者。150例患者以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組75例。觀察組男43例,女32例; 年齡37~60歲,平均(46.26±5.17)歲; 乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)水平3.5~7.2 IU/mL, 平均(5.16±0.87) IU/mL; 拉米夫定治療時(shí)間24~49個(gè)月,平均(31.63±4.91)個(gè)月。對(duì)照組男41例,女34例; 年齡35~59歲,平均(46.51±5.22)歲; HBV-DNA水平3.8~7.4 IU/mL, 平均(5.09±0.93) IU/mL; 拉米夫定治療時(shí)間26~51個(gè)月,平均(31.85±4.73)個(gè)月。2組基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
對(duì)照組: 阿德福韋酯(四川美大康華康藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100092), 10 mg/次,口服,1次/d; 恩替卡韋(蘇州東瑞制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20100129), 0.5 mg/次,口服, 1次/d。觀察組: 替諾福韋酯[葛蘭素史克(天津)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20153090], 300 mg/次,口服, 1次/d。所有患者隨訪至治療后48周。
① HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率: 采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測(cè)定2組患者治療12、24、48周后的 HBV-DNA水平,HBV-DNA水平低于檢測(cè)下限(20 IU/mL)則判定為轉(zhuǎn)陰。② 肝功能指標(biāo): 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以8 cm半徑, 3 500轉(zhuǎn)/min離心12 min, 分離血清后,采用Cobas6000全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)羅氏公司)對(duì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平予以測(cè)定。③ 肝纖維化指標(biāo): 采集治療前、治療48周后2組患者清晨空腹肘靜脈血4 mL, 以10 cm半徑, 3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min, 分離血清后,采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對(duì)血清層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)水平予以檢測(cè),試劑盒購(gòu)自北京華科泰生物技術(shù)股份有限公司。④ 不良反應(yīng): 對(duì)2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況予以記錄。
觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為61.33%、78.67%、93.33%, 高于對(duì)照組的36.00%、57.33%、77.33%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 2組治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]
治療前, 2組血清AST、TBIL、ALT水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清AST、TBIL、ALT水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 2組治療前后血清AST、TBIL、ALT水平比較
治療前, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療48周后, 2組血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ 水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。
表3 2組治療前后血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比較 μg/L
觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.33%, 低于對(duì)照組的21.33%, 但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表4 2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]
慢性乙型肝炎發(fā)生率較高,患者可出現(xiàn)惡心、乏力、疼痛等癥狀,并會(huì)引起不同程度肝功能損害。乙型肝炎不僅危害患者健康,而且會(huì)造成極大的社會(huì)負(fù)擔(dān),如何有效治療該病,一直是臨床研究的熱點(diǎn)。目前,慢性乙型肝炎最主要的治療方法是抗病毒治療,拉米夫定是臨床常用抗HBV藥物,具有較好的效果及安全性,但由于其用藥時(shí)間過長(zhǎng),耐藥屏障較低,易出現(xiàn)耐藥情況[3]。對(duì)于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者,需選擇其他藥物進(jìn)行治療。
阿德福韋酯屬5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無(wú)環(huán)類似物,可水解為阿德福韋,從而對(duì)病毒合成進(jìn)行抑制,但該藥物起效慢,且抗病毒能力相對(duì)較弱。恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物,其進(jìn)入機(jī)體后,經(jīng)磷酸化,形成三磷酸鹽,該活性成分可與磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng),對(duì)HBV多聚酶產(chǎn)生抑制作用。研究[4-6]表明,恩替卡韋病毒抑制效果較強(qiáng),且耐藥性低,安全性高。替諾福韋酯屬開環(huán)核苷膦化二酯結(jié)構(gòu)類似物,作為一種新型逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,其進(jìn)入機(jī)體后通過水解作用轉(zhuǎn)變?yōu)樘嬷Z福韋,后者經(jīng)磷酸化形成替諾福韋雙磷酸鹽,該活性成分可與5′-三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng),插入病毒DNA鏈內(nèi),對(duì)HBV反轉(zhuǎn)錄酶活性予以抑制,最終達(dá)到抗病毒作用[7]。研究[8]表明,替諾福韋酯在單藥、多藥耐藥慢性乙型肝炎患者的治療中,均獲得理想效果,且安全性及耐藥性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。
關(guān)于拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的具體用藥方案,目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[9-10]認(rèn)為,對(duì)于拉米夫定耐藥聯(lián)合阿德福韋酯效果不佳的患者,采用替諾福韋酯治療,可有效提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。另有研究[11]指出,在耐藥慢性乙型肝炎的治療中,替諾福韋酯單藥方案治療效果優(yōu)于阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋方案。本研究對(duì)2種用藥方案進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,觀察組治療12、24、48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對(duì)照組,結(jié)果與上述報(bào)道相符,分析原因可能為替諾福韋酯具有更高病毒學(xué)應(yīng)答率[12], 且生物利用度高,效果不受飲食等因素影響。有學(xué)者[13]指出,恩替卡韋長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致病毒突變,可能是影響其療效的主要原因。慢性乙型肝炎可導(dǎo)致肝功能損害,有研究[14]表明, HBV-DNA水平與AST、ALT等肝功能指標(biāo)水平呈正相關(guān)。本研究中,觀察組治療后肝功能指標(biāo)情況顯著優(yōu)于同期對(duì)照組,表明替諾福韋酯單藥方案在改善患者肝功能方面更有優(yōu)勢(shì),分析原因?yàn)槠淠芨行б种艸BV復(fù)制,減少肝細(xì)胞炎癥壞死。
慢性乙型肝炎病情進(jìn)展與肝纖維化密切關(guān)聯(lián), HBV-DNA水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)[15]。通過對(duì)肝纖維化指標(biāo)予以檢測(cè),可為病情判斷及療效評(píng)估提供參考,其中LN作為非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白,在正常肝臟中含量較少,當(dāng)成纖維細(xì)胞增多后,可導(dǎo)致大量LN合成與分泌; Ⅳ-C是構(gòu)成基底膜主要成分,在纖維組織生成過程中,大量膠原沉積,導(dǎo)致其血清水平異常升高; PCⅢ可反映肝內(nèi)III型膠原的合成情況,其表達(dá)與肝纖維化程度相關(guān)。本研究中,觀察組治療后上述指標(biāo)水平顯著低于同期對(duì)照組,考慮原因?yàn)樘嬷Z福韋酯單藥方案抗病毒作用更明顯,能更有效地控制HBV-DNA水平,從而減少肝損傷,延緩肝纖維化進(jìn)程。本研究還顯示,2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),提示2種用藥方案均具有良好安全性。
綜上所述,替諾福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的效果顯著優(yōu)于阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療,可有效減少患者肝功能損傷,減輕肝纖維化,且具有較高安全性。