不同出血風(fēng)險(xiǎn)ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療應(yīng)用比伐盧定的療效與安全性研究

沈丹華, 徐日新, 葛支忱

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)主要是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂繼發(fā)形成急性血栓，堵塞狹窄的冠狀動脈，導(dǎo)致該血管支配的心肌缺血、損傷、壞死。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)能夠迅速開通阻塞血管，恢復(fù)心肌供血，是目前治療STEMI最有效的方法。急性心肌梗死患者血液處于高凝狀態(tài)，血栓負(fù)荷重，而PCI可能造成醫(yī)源性血管內(nèi)皮損傷[1], 易發(fā)生支架內(nèi)血栓、再次血管阻塞等缺血并發(fā)癥，因此PCI圍術(shù)期抗凝治療不可或缺。然而，抗凝治療會增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，且與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，故在PCI圍術(shù)期進(jìn)行合理的抗凝治療對于改善患者預(yù)后和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)十分重要。近年來，新型抗凝藥比伐盧定的臨床應(yīng)用逐漸增多，《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[2]將比伐盧定作為STEMI患者PCI圍術(shù)期抗凝治療的ⅠA類推薦。然而, 2018年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)聯(lián)合發(fā)布的心肌血運(yùn)重建指南將比伐盧定在STEMI患者PCI術(shù)中的使用推薦類別由ⅡA類下降至ⅡB類[3]。此外，2021年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟學(xué)會(AHA)/美國心血管造影與介入治療協(xié)會(SCAI)發(fā)布的冠狀動脈血運(yùn)重建指南也將比伐盧定作為ⅡB類推薦[4]。目前，比伐盧定抗凝治療與普通肝素抗凝治療的安全有效性優(yōu)劣仍存爭議，且關(guān)于比伐盧定在不同出血風(fēng)險(xiǎn)等級STEMI患者中的療效與安全性的報(bào)道較少。鑒于此，本研究將STEMI患者分為低危出血風(fēng)險(xiǎn)等級患者和中高危出血風(fēng)險(xiǎn)等級患者，比較比伐盧定和普通肝素應(yīng)用于不同出血風(fēng)險(xiǎn)STEMI患者急診PCI圍術(shù)期的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性選取2016年6月—2020年12月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院行急診PCI手術(shù)治療的615例STEMI患者作為研究對象，其中男497例，女118例，年齡21～92歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為STEMI者; ② 發(fā)病12 h以內(nèi)或發(fā)病12～24 h且仍伴有不能緩解的胸痛、持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯的STEMI患者; ③ 術(shù)中成功植入至少1枚支架者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 3個(gè)月內(nèi)曾規(guī)律使用抗凝藥物治療者; ② 近期有活動性出血或具有出血傾向者; ③ 嚴(yán)重肝腎功不全者。根據(jù)CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評分將615例STEMI患者患者分為低危出血組患者421例(CRUSADE評分≤30分)和中高危出血組患者194例(CRUSADE評分>30分)，再根據(jù)不同抗凝方案將低危出血組患者分為低危普通肝素組患者203例、低危比伐盧定組患者218例，將中高危出血組患者分為中高危普通肝素組患者95例、中高危比伐盧定組患者99例。

1.2 方法

所有患者術(shù)前嚼服負(fù)荷量阿司匹林300 mg與替格瑞洛180 mg, 或者阿司匹林300 mg與氯吡格雷600 mg, 并經(jīng)橈動脈或股動脈行介入治療。比伐盧定組: 急診PCI手術(shù)前先以負(fù)荷劑量比伐盧定0.75 mg/kg靜脈注射，隨后術(shù)中以1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注至手術(shù)結(jié)束，且術(shù)后維持靜脈滴注3～4 h。普通肝素組: 冠狀動脈造影時(shí)靜脈注射普通肝素3 000 U, PCI術(shù)前靜脈注射普通肝素100 U/kg。術(shù)中根據(jù)患者血栓情況決定是否使用替羅非班(Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑)，術(shù)后多使用低分子肝素抗凝治療3～5 d, 且患者均口服雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀類藥物等。

1.3 CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評分評估

CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評分被廣泛應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征患者出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床評估，評分包括8項(xiàng)參數(shù)，分別為基線紅細(xì)胞壓積(0～9分)、血肌酐清除率(0～39分)、心率(0～11分)、收縮壓(1～10分)、性別(0～8 分)和是否有心力衰竭(0～7分)、糖尿病(0～6分)、既往心血管系統(tǒng)疾病史(0～6分)。CRUSADE評分≤20分為很低危出血風(fēng)險(xiǎn)，評分>20～30分為低危出血風(fēng)險(xiǎn)，評分>30～40分為中危出血風(fēng)險(xiǎn)，評分>40～50分為高危出血風(fēng)險(xiǎn)，評分>50分為很高危出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 術(shù)后冠狀動脈罪犯血管心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級: 記錄患者PCI術(shù)后罪犯血管TIMI血流分級情況。0級，血管閉塞，遠(yuǎn)端無前向血流; 1級，造影劑部分通過閉塞血管，但不能充盈遠(yuǎn)端血管; 2級，冠狀動脈狹窄的遠(yuǎn)端可以完全充盈，但顯影慢，造影劑消除慢; 3級，造影劑完全迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速消除。本研究中，TIMI血流分級由3位不同術(shù)者采用盲法判斷。

1.4.2 主要心血管不良事件(MACE): 觀察并記錄患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的MACE，包括再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、腦卒中和全因死亡。

1.4.3 出血事件: 觀察PCI術(shù)后30 d內(nèi)患者各種出血事件的發(fā)生情況。根據(jù)歐美出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)2011年提出的出血分型標(biāo)準(zhǔn)[6], 將所有出血事件劃分為BARC 1～5型，其中BARC 2～5型為有臨床意義的出血, BARC 3～5型為嚴(yán)重出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

根據(jù)抗凝方案的不同, 615例STEMI患者可分為普通肝素組298例和比伐盧定組317例。比伐盧定組患者年齡大于普通肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組患者在性別、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、既往病史、血小板、血紅蛋白、腎小球?yàn)V過率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、CRUSADE評分、Killip分級、治療藥物等其他一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 普通肝素組與比伐盧定組患者一般資料比較

2.2 PCI術(shù)后罪犯血管TIMI血流分級比較

低危出血組STEMI患者中，低危比伐盧定組與低危普通肝素組的術(shù)后罪犯血管TIMI血流分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危比伐盧定組與中高危普通肝素組的術(shù)后罪犯血管TIMI血流分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者術(shù)后罪犯血管TIMI血流分級比較[n(%)]

2.3 PCI術(shù)后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況比較

低危出血組STEMI患者中，低危普通肝素組共發(fā)生3例MACE, 低危比伐盧定組共發(fā)生6例MACE, 2組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危普通肝素組共發(fā)生11例MACE, 中高危比伐盧定組共發(fā)生13例MACE, 2組MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者術(shù)后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 PCI術(shù)后30 d內(nèi)出血事件發(fā)生情況

低危出血組STEMI患者中，低危比伐盧定組與低危普通肝素組的出血事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 中高危出血組STEMI患者中，中高危比伐盧定組BARC 2～5型出血發(fā)生率、總出血事件發(fā)生率均低于中高危普通肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 中高危比伐盧定組BARC 3～5型出血事件發(fā)生率亦低于中高危普通肝素組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者術(shù)后30 d內(nèi)出血事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

STEMI患者急診PCI圍術(shù)期及時(shí)接受有效的抗凝治療具有十分重要的臨床意義，但抗凝治療必然會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究[7]顯示，出血是患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，即術(shù)后出血會增高患者病死率。因此，如何選擇合理的抗凝藥來平衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床研究人員關(guān)注的焦點(diǎn)，而STEMI患者PCI術(shù)中、術(shù)后缺血與出血事件的發(fā)生情況是評價(jià)PCI圍術(shù)期抗凝治療效果的重要依據(jù)。

普通肝素是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝藥，但其抗凝效果個(gè)體差異較大，術(shù)中需監(jiān)測凝血時(shí)間，此外還可能導(dǎo)致肝素誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生[8]。新型抗凝藥物比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，能夠快速、特異、可逆地與凝血酶結(jié)合，具有起效快、半衰期短、實(shí)驗(yàn)室檢測便捷等優(yōu)點(diǎn)，還具有心血管保護(hù)作用[9]。但比伐盧定半衰期短，存在時(shí)效性不佳的缺陷，可導(dǎo)致臨床急性冠狀動脈缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，另外其相較于普通肝素價(jià)格較高。

相關(guān)研究[10-11]結(jié)果表明，與肝素或肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)相比，比伐盧定組STEMI患者急診PCI術(shù)后30 d的MACE發(fā)生情況無顯著差異，但術(shù)后30 d內(nèi)出血事件顯著減少，且術(shù)后24 h急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生顯著增加。BRIGHT試驗(yàn)[12]對部分患者采用術(shù)后延長注射比伐盧定0.5～4.0 h的方法，結(jié)果顯示與普通肝素或肝素聯(lián)合替羅非班相比，比伐盧定組術(shù)后30 d內(nèi)出血事件的發(fā)生率顯著降低，且2組術(shù)后24 h急性支架內(nèi)血栓及術(shù)后30 d內(nèi)MACE發(fā)生情況無顯著差異。分析原因，比伐盧定半衰期短，術(shù)后存在抗栓空窗期，導(dǎo)致急性支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，而BRIGHT試驗(yàn)術(shù)后足量延長比伐盧定注射時(shí)間可覆蓋術(shù)后抗栓空窗期。本研究與BRIGHT試驗(yàn)[12]研究方法相似，比伐盧定組術(shù)后足量維持靜脈滴注比伐盧定3～4 h，患者均無術(shù)后24 h急性支架內(nèi)血栓發(fā)生。

3個(gè)大型多中心隨機(jī)試驗(yàn)[10-12]均顯示，相較于普通肝素或肝素聯(lián)合GPI，比伐盧定能夠顯著降低STEMI患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，且BRIGHT試驗(yàn)[12]發(fā)現(xiàn)在高危出血亞組患者[定義為女性、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤60 mL/min、CRUSADE評分>30分的患者]中，與普通肝素相比，比伐盧定可減少術(shù)后30 d、1年內(nèi)的出血事件，同時(shí)不增加MACE的發(fā)生。MATRIX試驗(yàn)[13]顯示，高危出血STEMI患者(定義為eGFR≤60 mL/min的患者)PCI術(shù)中使用比伐盧定可降低30 d內(nèi)死亡事件及主要出血事件的發(fā)生?！都毙許T段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[5]和2021年ACC/AHA/SCAI發(fā)布的冠狀動脈血運(yùn)重建指南[4]等均建議高危出血STEMI患者優(yōu)先使用比伐盧定進(jìn)行抗凝治療。但關(guān)于比伐盧定在高危出血STEMI患者急診PCI圍術(shù)期的療效與安全性，目前尚缺少大型的多中心隨機(jī)對照研究。

本研究結(jié)果顯示，中高危出血STEMI患者中，中高危比伐盧定組、中高危普通肝素組患者的術(shù)后TIMI血流分級和再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、全因死亡等MACE發(fā)生情況均無顯著差異，但中高危比伐盧定組BARC 2～5型出血事件和總出血事件的發(fā)生率顯著更低，與BRIGHT試驗(yàn)[12]的研究結(jié)果一致。既往研究鮮少提及比伐盧定在低危出血STEMI患者中的抗凝療效與安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，低危出血STEMI患者應(yīng)用比伐盧定或普通肝素抗凝在TIMI血流分級、MACE和出血事件方面均無顯著差異，但比伐盧定組的全因死亡例數(shù)多于普通肝素組，故仍應(yīng)引起重視。

綜上所述，相較于普通肝素，中高危出血STEMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐盧定進(jìn)行抗凝治療能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但并無包括全因死亡在內(nèi)的最終獲益; 低危出血STEMI患者急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐盧定或普通肝素在出血和缺血事件方面均無顯著差異。比伐盧定的價(jià)格是普通肝素的數(shù)倍，尤其是延長術(shù)后給藥時(shí)間后，患者的治療費(fèi)用會大幅增加，故而從成本效益方面考慮，比伐盧定與普通肝素的選用仍有待進(jìn)一步研究。本研究建議，STEMI患者PCI術(shù)前應(yīng)進(jìn)行CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)選用合適的抗凝藥物。

本研究尚存不足之處，例如本研究為回顧性研究，術(shù)中抗凝藥的選擇存在術(shù)者的選擇偏倚，且納入樣本量不夠多，觀察時(shí)間較短，未來還需增加樣本量開展前瞻性臨床研究進(jìn)一步深入探討。