曲美他嗪治療心肌缺血再灌注損傷的效果觀察

張國勇, 張 坡, 高 穎, 郭新穎, 江 雪, 郭彩霞

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 心內(nèi)科, 北京, 100730;2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院 心內(nèi)科, 河南 洛陽, 471000)

心肌缺血再灌注損傷是指冠狀動脈完全或部分堵塞后，在一定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行疏通，心肌再次獲得灌注后產(chǎn)生的心肌損傷進(jìn)行性加重的病理過程，該過程可引發(fā)心肌電生理、能量代謝、超微結(jié)構(gòu)、心功能等損傷，嚴(yán)重者可引發(fā)心律失常，好發(fā)于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)介入術(shù)后患者[1-2]。冠心病介入術(shù)是冠狀動脈阻塞性冠心病的常用治療方式，可有效恢復(fù)堵塞的冠狀動脈，改善患者心肌血液灌注，但術(shù)后引起的心肌缺血再灌注損傷也可產(chǎn)生梗死面積增加、心功能下降等并發(fā)癥，需及時(shí)采取治療措施[3-4]。心肌缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制與線粒體損傷、能量代謝障礙等因素密切相關(guān)。曲美他嗪是一種抗缺血性藥物，其對線粒體及能量底物代謝具有調(diào)節(jié)作用，常用于治療冠心病[5-6]。本研究觀察曲美他嗪對心肌缺血再灌注損傷患者的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院治療的90例心肌缺血再灌注損傷患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組45例。研究組女25例，男20例，年齡61～83歲，平均(68.33±2.55)歲; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; 美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級包括Ⅱ級27例，Ⅲ級18例。對照組女24例，男21例，年齡62～85歲，平均(68.37±2.37)歲; 梗死部位包括下臂17例，前臂25例，其他3例; NYHA心功能分級包括Ⅱ級28例，Ⅲ級17例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合急性心肌梗死及《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》[5]標(biāo)準(zhǔn)者，急性心肌梗死介入術(shù)后產(chǎn)生心肌缺血再灌注損傷者; ② 年齡60～85歲者; ③ 凝血功能正常者; ④ 患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 合并免疫系統(tǒng)疾病、其他臟器功能不全、全身感染、惡性腫瘤、腦血管病變者; ② 合并嚴(yán)重心律失常、心肺功能不全、瓣膜性心臟病、心包炎、肺源性心臟病者; ③ 妊娠期或哺乳期婦女; ④ 依從性差者; ⑤ 對本次藥物過敏者; ⑥ 精神障礙，無法配合研究者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對照組患者采取常規(guī)治療，服用阿托伐他汀鈣片(遼寧鑫善源藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213067), 1次/d, 10 mg/次; 硫酸氫氯吡格雷片(波立維, Sanofi Winthrop Industrie, 國藥準(zhǔn)字J20180029), 1次/d, 75 mg/次; 酒石酸美托洛爾片(德爾特，珠海同源藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057288), 2次/d, 25 mg/次; 培哚普利片[雅施達(dá)，Les Laboratoires Servier Industrie(法國)，注冊證號H20100716], 1次/d, 2 mg/次。連續(xù)治療3個(gè)月。研究組在對照組基礎(chǔ)上服用鹽酸曲美他嗪片(根克通，瑞陽制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066534), 3次/d, 20 mg/次，連續(xù)治療3個(gè)月。

本文采用均方根誤差值RMSE(Root Mean Square Error)評估預(yù)測值和真實(shí)值之間的差異。記i為一問題步驟，s為學(xué)生，則 esi表示學(xué)生 s對于步驟i的答題結(jié)果的預(yù)測值，gsi表示學(xué)生s對于步驟i的答題結(jié)果的真實(shí)值。RMSE值越小，則預(yù)測值與真實(shí)值越接近，算法的分類正確率越高。

1.3 觀察指標(biāo)

飲用水源區(qū)，指為城鎮(zhèn)提供綜合生活用水而劃定的水域。已經(jīng)提供城鄉(xiāng)生活飲用水的飲用水源區(qū)，應(yīng)當(dāng)劃定飲用水水源保護(hù)區(qū)，優(yōu)先保證飲用水水量水質(zhì)。在飲用水水源保護(hù)區(qū)內(nèi)，禁止設(shè)置（含新建、改建和擴(kuò)大，下同）排污口；為城鄉(xiāng)預(yù)留生活飲用水的飲用水源區(qū)，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)水質(zhì)保護(hù)，嚴(yán)格控制排放污染物，不得新增入河排污量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

治療前, 2組Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組PAR-2、Beclin1水平降低, Bcl-2水平升高，且研究組PAR-2、Beclin1水平低于對照組, Bcl-2水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

治療前, 2組MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組MDA水平降低, GSH-Px、SOD、T-AOC水平升高，且研究組MDA水平低于對照組, GSH-Px、SOD、T-AOC水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較

（1）CMC添加量越大，成型后產(chǎn)品強(qiáng)度越大，但成型后秸稈炭的脫臭性能下降幅度亦越大，一定的成型溫度有利于打通秸稈炭中被CMC堵塞的孔隙。綜合兩者因素，認(rèn)為當(dāng)CMC添加量為20%，成型壓力為20 MPa，成型溫度為250 ℃時(shí)，CMC粘合秸稈炭的脫臭性能最好，H2S吸附時(shí)間可達(dá)50 min，成型強(qiáng)度可達(dá)29 N·cm-2。

藥學(xué)是專業(yè)性很強(qiáng)的一門學(xué)科，藥學(xué)專業(yè)的畢業(yè)生具有較全面的綜合素質(zhì)和較強(qiáng)的持續(xù)發(fā)展能力。但是，近年來醫(yī)藥行業(yè)對人才的要求越來越高，就業(yè)選擇與學(xué)校和學(xué)歷有很大關(guān)系。名牌大學(xué)和高端人才很搶手，普通藥學(xué)人才就業(yè)差異很大。高端人才主要在研究所、藥廠和學(xué)校從事藥品研發(fā)，也有部分進(jìn)入醫(yī)院的臨床藥學(xué)崗位工作。普通畢業(yè)生進(jìn)入藥廠從事藥品合成、制劑、質(zhì)檢等工作，部分進(jìn)入社會藥房和醫(yī)藥公司從事藥品銷售代理和市場拓展等工作。

表1 2組治療前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比較

2.2 2組治療前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較

研究組治療總有效率為97.78%, 高于對照組的86.67%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表6。

表2 2組治療前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較

2.3 2組治療前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較

表3 2組治療前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比較

2.4 2組治療前后cTnI、IMA、CK-MB水平比較

治療前, 2組cTnI、IMA、CK-MB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組cTnI、IMA、CK-MB水平降低，且研究組cTnI、IMA、CK-MB水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

治療前, 2組LVEF、EV、LVEDD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組LVEF、EV水平升高，LVEDD水平降低，且研究組LVEF、EV水平高于對照組, LVEDD水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表5。

表4 2組治療前后cTnI、IMA、CK-MB水平比較

2.5 2組治療前后LVEF、EV、LVEDD水平比較

抽選2017年3月—2018年3月來我院進(jìn)行體檢的82名體檢者作為研究對象。按照體檢時(shí)間的不同，將其分為管理組（n=41）與傳統(tǒng)組（n=41）。管理組中，男24名，女17名，年齡25～65歲，平均年齡（45.3±5.7）歲；傳統(tǒng)組中，男22名，女19名，年齡24～70歲，平均年齡（45.8±5.9）歲；兩組體檢者的年齡、性別等基本資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表5 2組治療前后LVEF、EV、LVEDD水平比較

2.6 2組臨床療效比較

治療前, 2組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平降低，且研究組NF-κB、TLR2、hs-CRP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

① 血液指標(biāo): 治療前及治療后抽取患者靜脈血5 mL, 采用比色法(試劑盒購自北京雷根生物技術(shù)有限公司)檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，采用黃嘌呤氧化酶法(試劑盒購自上海群己生物科技有限公司)檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法(試劑盒購自上海一基實(shí)業(yè)有限公司)檢測丙二醛(MDA)水平，采用放射免疫法(試劑盒購自南京信帆生物技術(shù)有限公司)檢測總抗氧化能力(T-AOC)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒購自上海美軒生物科技有限公司)檢測核因子κB(NF-κB)、Toll 樣受體 2(TLR2)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、蛋白酶激活受體-2(PAR-2)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，采用PCR法檢測自噬基因Beclin1水平，采用白蛋白-鈷結(jié)合試驗(yàn)檢測缺血修飾白蛋白(IMA)水平。② 心功能指標(biāo): 采用彩色多普勒超聲診斷儀(無錫海鷹電子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司, HY6000)檢測2組患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲罅魉?EV)、左心室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)。③ 臨床療效: 患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善，心功能明顯提升，判定為顯效; 患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，心功能提升，判定為好轉(zhuǎn); 患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心功能無改善，判定為無效?？傆行?(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

表6 2組臨床療效比較

3 討 論

冠心病是臨床常見的危急重癥，冠狀動脈介入手術(shù)是其主要治療方式，其可使堵塞血管再通，缺血心肌再灌注，但心肌再灌注可引起組織損傷加重，不利于患者恢復(fù)[7-8]。研究[9]顯示，心肌缺血再灌注損傷與線粒體、能量代謝密切相關(guān)，心肌細(xì)胞的鈣離子主要儲存部位為線粒體，心肌缺血過程中，細(xì)胞能量代謝發(fā)生改變，逐漸由有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧代謝，增加機(jī)體糖降解，致使細(xì)胞內(nèi)堆積大量酸性代謝產(chǎn)物，且三磷酸腺苷(ATP)生成不足，鈉泵功能喪失，細(xì)胞內(nèi)鈉超載，激活Na+/Ca2+, 從而產(chǎn)生鈣超載，導(dǎo)致線粒體膜通透性改變，破壞線粒體結(jié)構(gòu)及功能，干擾線粒體氧化磷酸化，進(jìn)一步產(chǎn)生能量代謝障礙。能量代謝不足會引起一系列的代謝紊亂，產(chǎn)生大量氧自由基，當(dāng)心肌突然恢復(fù)血供，機(jī)體中大量的氧自由基、活性氧可損傷脂肪、蛋白質(zhì)及細(xì)胞內(nèi)DNA, 并激活氧化通路及細(xì)胞因子介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死因子表達(dá)，大量的腫瘤細(xì)胞壞死因子可激活或黏附中性粒細(xì)胞，并進(jìn)入心肌缺血區(qū)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，致使心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、肥厚等[10-12]。

曲美他嗪是冠心病常用藥物，主要通過調(diào)節(jié)線粒體、改善心肌能量代謝產(chǎn)生抗心絞痛作用，其可抑制線粒體內(nèi)脂肪酸β氧化途徑中的酶，減少3-酮?；o酶A硫醇酶水平，抑制攝取和氧化心肌脂肪酸，促進(jìn)葡萄糖代謝，在不增加耗氧量的同時(shí)促進(jìn)產(chǎn)生ATP，維持低耗氧量的能量產(chǎn)生，促進(jìn)機(jī)體能量供應(yīng)，減輕心肌缺血再灌注損傷中因線粒體及能量代謝因素產(chǎn)生的心肌損傷。此外，曲美他嗪還可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生一氧化氮，改善血管內(nèi)皮功能，增加抗氧化能力，促進(jìn)機(jī)體清除氧自由基，減少氧自由基損傷，保護(hù)心肌細(xì)胞; 與其他傳統(tǒng)藥物相比，曲美他嗪并無顯著的血管擴(kuò)張及負(fù)性肌力作用，對冠狀動脈收縮力、血流、血壓等無顯著影響[13-15]。ZHOU L Y等[16]研究表示，曲美他嗪可通過激活PI3K/AKT通絡(luò)，調(diào)控平滑肌細(xì)胞自噬，減輕應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的平滑肌萎縮，減少心肌細(xì)胞H/R損傷。

心肌缺血再灌注損傷患者伴隨氧自由基損傷, MDA為氧化應(yīng)激產(chǎn)物，由氧自由基攻擊生物膜產(chǎn)生，與氧自由基水平呈正相關(guān); GSH-Px、SOD是抗氧化物質(zhì), GSH-Px對體內(nèi)氧自由基有清除作用, SOD是自由基損傷的首道防線，具有抗氧化功能，可清除自由基; T-AOC與過氧化反應(yīng)損傷呈負(fù)相關(guān)[17-18]。本研究結(jié)果表明，研究組MDA水平顯著低于對照組, GSH-Px、SOD、T-AOC水平顯著高于對照組，說明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注損傷患者機(jī)體氧自由基水平，減輕心肌過氧化反應(yīng)損傷。NF-κB是一種蛋白質(zhì)的總稱，廣泛存在于心肌細(xì)胞，可與多種基因的啟動因子在κB位點(diǎn)結(jié)合參與反應(yīng)，當(dāng)機(jī)體存在炎癥時(shí)，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等炎性因子可通過NF-κB相關(guān)信號通路釋放NF-κB, 參與免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)，心肌缺血再灌注時(shí)則可激活NF-κB, 與心肌缺血再灌注損傷呈正相關(guān)[19]。TLR2是跨膜非催化性蛋白質(zhì)，可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生炎癥因子，造成組織炎性損傷，還可促進(jìn)產(chǎn)生透明質(zhì)酸酶、脂酶、蛋白酶等，使炎癥擴(kuò)散[20]; hs-CRP是由肝臟分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，為炎癥標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，其水平急劇升高[21]。本研究中，研究組患者NF-κB、TLR2、hs-CRP水平顯著低于對照組(P<0.05), 說明曲美他嗪可抑制心肌缺血再灌注損傷患者機(jī)體炎癥相關(guān)因子水平。

PAR-2是一種蛋白酶受體，在心肌缺血再灌注損傷患者中呈高表達(dá)狀態(tài)[22];Beclin1是自噬蛋白調(diào)控因子，可加重心肌再灌注損傷[23]; Bcl-2為抗凋亡蛋白分子，在心肌缺血再灌注期間保護(hù)心肌細(xì)胞，防止心肌細(xì)胞受到損傷[24]。CK-MB為心肌損傷的最敏感指標(biāo)，在心肌缺血再灌注損傷患者中呈升高趨勢; cTnI 可經(jīng)受損的心肌細(xì)胞膜進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，彌散進(jìn)入外周血中，反映患者心功能損傷程度[25]; IMA是在心肌缺血再灌注損傷中產(chǎn)生，可引起酸性環(huán)境改變、局部心肌組織缺氧[26]。本研究中，研究組患者cTnI、IMA、CK-MB水平較對照組低，提示曲美他嗪可減輕心肌損傷; 研究組患者LVEF、EV水平高于對照組, LVEDD水平低于對照組，治療總有效率高于對照組，說明曲美他嗪可改善患者心功能，提高臨床療效。

綜上所述，曲美他嗪治療心肌缺血再灌注損傷患者安全、有效，可抑制機(jī)體氧自由基水平，減輕心肌過氧化反應(yīng)損傷，抑制機(jī)體炎癥相關(guān)因子水平，降低PAR-2、Beclin1水平，提高Bcl-2水平，改善心功能。