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    膽舒膠囊治療慢性膽囊炎和膽結石的臨床效果及安全性

    2022-09-19 13:44:32彭雪蓮徐小青
    臨床肝膽病雜志 2022年9期
    關鍵詞:膽源薄荷膽結石

    彭雪蓮, 徐小青, 曹 勤

    上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 消化內科, 上海 200062

    慢性膽囊炎是臨床常見的慢性炎癥性膽囊疾病,其中膽囊結石是慢性膽囊炎的主要病因[1]。慢性結石性膽囊炎患者出現(xiàn)膽囊管梗阻時,常表現(xiàn)為右上腹脹悶不適、嘔吐、噯氣等消化道癥狀;因膽汁排泄障礙,多表現(xiàn)為厭油膩食物;夜間變換體位時,可能導致結石堵塞于膽囊管引起梗阻而發(fā)生右上腹疼痛,因此常見夜間劇烈腹痛,甚者會導致嚴重并發(fā)癥。膽舒膠囊的主要成份為薄荷素油,臨床常用于治療慢性膽囊炎、膽結石[2]。筆者通過一項大樣本、多中心、開放性真實世界研究,旨在全面評價膽舒膠囊治療慢性膽囊炎、膽囊結石的療效和安全性,為指導臨床合理用藥和實現(xiàn)個體化治療提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年12月全國329家醫(yī)院的慢性膽囊炎、膽結石患者。納入標準:(1)符合《中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見(2014年,上海)》[1]中慢性膽囊炎或膽結石診斷標準;(2)年齡18~65歲。排除標準:(1)急性單純性膽囊炎、急性化膿性膽囊炎、急性壞疽性膽囊炎、急性梗阻性化膿性膽囊炎、膽囊穿孔并發(fā)彌漫性腹膜炎、消化性潰瘍等患者;(2)合并自身免疫性疾病患者;(3)合并心、腦血管及血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病患者;(4)合并肝腎等主要臟器功能不全患者;(5)過敏體質或對本試驗用藥和輔料過敏者;(6)妊娠或哺乳期婦女;(7)已通過法律鑒定的殘疾者和精神疾病患者;(8)懷疑或確有酒精、藥物濫用病史,或根據(jù)研究者的判斷入組可能性低或有使入組復雜化的其他病變;(9)3個月內參加過其他藥物臨床試驗的患者。根據(jù)臨床檢查結果將患者分為膽結石組、慢性膽囊炎組和慢性膽囊炎伴膽結石組。

    1.2 研究方法

    所有患者均服用膽舒膠囊(四川濟生堂藥業(yè)有限公司),3次/d,1~2粒/次,飯后口服,持續(xù)治療4周。采用在線填報的方式收集患者信息?;颊咛顚憰r必須按界面順序逐項、完整填寫臨床觀察表和隨訪數(shù)據(jù)。

    1.2.1 觀察指標 本研究將腹痛情況作為主要療效指標,主要包括以下5個方面。(1)疼痛程度評分。參考NRS疼痛數(shù)字評價量表[3]制定評分標準:0分,無痛;1~3分,輕度疼痛(有痛感但不影響睡眠1分,偶爾出現(xiàn)不可忍受或影響睡眠加1分或2分);4~7分,中度疼痛(疼痛明顯4分,不能忍受加1分,睡眠受干擾加1分,要求使用鎮(zhèn)痛藥加1分,直至7分);8~10分,重度疼痛(疼痛劇烈8分,不能入睡加1分,需要使用鎮(zhèn)痛藥加1分)。(2)疼痛發(fā)作頻率。將治療前1個月內疼痛發(fā)作次數(shù)與治療期間1個月內疼痛發(fā)作次數(shù)的積分進行比較。評分標準:0分,不發(fā)生疼痛;2分,疼痛發(fā)作1~3次/周;4分,疼痛發(fā)作1次/d;6分,疼痛發(fā)作1~3次/d;8分,疼痛發(fā)作>3次/d。(3)疼痛持續(xù)時間。統(tǒng)計治療前1個月內疼痛持續(xù)的平均時間與治療期間1個月內疼痛持續(xù)的平均時間的差值[4]。評分標準如下:0分,不發(fā)生疼痛;2分,最長疼痛持續(xù)時間<30 min;4分,最長疼痛持續(xù)時間30 min~1 h;6分,最長疼痛持續(xù)時間1~2 h;8分,最長疼痛持續(xù)時間>2 h。(4)脂餐是否誘發(fā)疼痛。記錄進食脂餐是否誘發(fā)疼痛,比較治療前后脂餐誘發(fā)疼痛的發(fā)生率。(5)疼痛緩解時間。指患者自服藥后至疼痛癥狀消失所需要的時間。記錄標準:用藥后疼痛無明顯緩解;起效時間(用藥后疼痛緩解時間)>1 h、>30 min、>20 min和>10 min。

    本研究將膽源性消化不良癥狀、中醫(yī)證候及影像學檢查結果作為次要療效指標。(1)膽源性消化不良癥狀。采用膽源性消化不良癥狀評分表,包含“腹脹”“飽脹”“噯氣”和“惡心”4項條目,各條目按嚴重程度分別記為0、2、4、6分,分值越大,癥狀越嚴重。(2)中醫(yī)證候。參考《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準·中醫(yī)病證診斷療效標準》和2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》制定的中醫(yī)證候評分標準。主癥:右上腹痛;次癥:口苦、惡心、噯氣、泛酸、胸悶不舒、脘腹脹悶、食少納呆和肢體困重。所有癥狀均分為無、輕、中、重4個等級,主證分別記0、2、4、6分,次證分別記0、1、2、3分。(3)影像學檢查。治療前后行B型超聲檢查膽囊以及結石情況,評價影像學療效。慢性膽囊炎預后標準參考《膽囊炎中醫(yī)診療共識意見(2011年,海南)》[5],膽結石預后標準參考《膽石癥中西醫(yī)結合診療共識》[6]。

    1.2.2 安全性評價 (1)一般體檢項目:體溫、靜息心率、呼吸頻率、血壓等。(2)血、尿、糞便常規(guī)化驗。(3)心電圖,肝、腎功能檢查。(4)藥物不良反應記錄。

    1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計量資料以M(P25~P75)表示,治療前后指標變化比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗方法。計數(shù)資料治療前后指標變化比較采用配對χ2檢驗,多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗,進一步兩兩比較采用Logistic回歸分析和Nemenyi檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 一般資料 共采集到10 295例患者信息,剔除失訪716例,最終納入9579例膽囊炎、膽結石患者。其中男5125例,女4454例,平均年齡(47.02±12.39)歲。既往明確有治療史716例,有藥物過敏史202例。膽結石組1148例,慢性膽囊炎組5360例,慢性膽囊炎伴膽結石組3071例。

    2.2 疼痛癥狀變化 經治后,所有患者脂餐誘發(fā)疼痛總發(fā)生率較治療前明顯下降(χ2=32.422,P<0.001);疼痛發(fā)作頻率、疼痛持續(xù)時間、疼痛程度評分均明顯低于治療前(P值均<0.05)(表1)。

    表1 治療前后疼痛癥狀情況比較Table 1 Comparison of pain symptoms before and after treatment

    2.3 疼痛緩解起效時間 經治后,所有患者疼痛緩解起效時間主要集中在服藥20 min~1 h后,其中起效時間在30 min后者最多(37.86%);10 min后即可緩解者最少(2.21%)。另有1.85%的患者報告膽舒膠囊不能緩解腹痛(表2)。

    表2 治療后疼痛緩解起效時間Table 2 The onset time of pain relief after treatment

    2.4 膽源性消化不良癥狀變化 經治后,所有患者膽源性消化不良癥狀總分以及腹脹、飽脹、噯氣、惡心癥狀評分較治療前均明顯下降(P值均<0.001)(表3)。

    表3 治療前后膽源性消化不良癥狀評分比較Table 3 Comparison of the symptom score of biliary dyspepsia before and after treatment

    2.5 中醫(yī)證候評分變化 經治后,患者右上腹痛、口苦、惡心、噯氣、泛酸、胸悶不舒、脘腹脹悶、食少納呆及肢體困重及總分較治療前均明顯下降(P值均<0.05)(表4)。

    表4 治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment

    2.6 膽囊超聲結果變化

    2.6.1 總體療效 經治后,膽囊壁病變改善的總有效率為74.75%,膽囊結石改善的總有效率為67.40%(表5)。

    表5 基于影像學結果的總體療效評價Table 5 Evaluation of overall therapeutic efficacy based on radiological results

    2.6.2 影像學指標變化 經治后,所有患者膽囊透聲不佳、膽囊壁厚度及膽囊壁增厚或毛糙的發(fā)生率均明顯降低,膽囊結石數(shù)目和直徑均明顯減小(P值均<0.05)(表6)。

    表6 膽囊壁病變、膽囊結石數(shù)目及直徑比較Table 6 Comparison of gallbladder wall lesion and the number and diameter of gallstones

    2.7 不同亞組臨床獲益比較 經治后,膽結石組、慢性膽囊炎組、慢性膽囊炎伴膽結石組主要療效指標疼痛(程度、頻率、持續(xù)時間)、膽源性消化不良和中醫(yī)證候評分較治療前均明顯下降(P值均<0.05)。組間比較結果顯示,疼痛程度、頻率、持續(xù)時間評分改善程度慢性膽囊炎組>慢性膽囊炎伴膽結石組>膽結石組(P值均<0.05)。治療前,慢性膽囊炎伴膽結石組的膽源性消化不良癥狀評分、中醫(yī)證候評分總分2項指標嚴重程度最高(P值均<0.05);治療后,膽結石組與慢性膽囊炎伴膽結石組膽源性消化不良癥狀評分、中醫(yī)證候評分下降幅度組間比較無統(tǒng)計學差異(P值均>0.05),而慢性膽囊炎組2項指標下降幅度低于其他兩組(P值均<0.05)(表7)。

    表7 不同亞組臨床獲益分析與比較Table 7 Comparison of clinical benefits between different subgroups

    2.8 不同亞組脂餐誘發(fā)疼痛及疼痛緩解起效情況比較

    治療后各亞組脂餐誘發(fā)疼痛的患者比例均顯著減少(P值均<0.001)。進一步評價脂餐誘發(fā)疼痛情況的組間差異,治療前,膽結石組和慢性膽囊炎組脂餐誘發(fā)疼痛選擇“是”的比例無統(tǒng)計學差異(OR=0.95,95%CI:0.83~1.08);治療后,慢性膽囊炎組選擇“是”的比例明顯低于膽結石組(OR=1.54,95%CI:1.31~1.80)。治療前,膽結石組脂餐誘發(fā)疼痛的比例明顯低于慢性膽囊炎伴膽結石組(OR=0.50,95%CI:0.43~0.58);治療后,兩組選擇“是”的比例均下降,組間比較無統(tǒng)計學差異(OR=1.03,95%CI:0.88~1.21)。治療前后,慢性膽囊炎伴膽結石組選擇“是”的比例均明顯高于慢性膽囊炎組(治療前OR=0.53,95%CI:0.46~0.58;治療后OR=0.67,95%CI:0.60~0.75)。在疼痛起效時間方面,3組整體比較及組間兩兩比較均無顯著性差異(P值均>0.05)。以上結果提示,經治后慢性膽囊炎組的脂餐誘發(fā)疼痛改善程度最為明顯,而慢性膽囊炎伴膽結石組的改善情況優(yōu)于膽結石組,3組的疼痛起效時間無明顯差異(表8)。

    表8 不同亞組脂餐誘發(fā)疼痛及疼痛緩解起效情況比較Table 8 Comparison of pain induced by high-fat diet and the onset time of pain relief between different subgroups

    2.9 安全性分析 在9579例患者中,84例患者在服用膽舒膠囊后出現(xiàn)不良事件,停藥后不良事件消失,未發(fā)生嚴重不良事件。不良事件主要集中在消化系統(tǒng),共80例;累及其他系統(tǒng)4例;不良事件總發(fā)生率為0.87%。根據(jù)國際醫(yī)學科學組織委員會推薦分級,屬于偶見級(表9)。

    表9 不良事件發(fā)生情況Table 9 Incidence of adverse events

    3 討論

    本研究基于真實世界9579例臨床大樣本數(shù)據(jù),運用自身前后對照研究方法,從臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學結果和不良反應等方面,全面系統(tǒng)評價了膽舒膠囊治療慢性膽囊炎、膽結石的有效性及安全性。膽舒膠囊主治以濕熱證為主的消化系統(tǒng)疾病,包括慢性(結石性)膽囊炎、膽結石等[7]。研究[8]顯示,膽舒膠囊刺激健康大鼠分泌膽汁,降低膽汁中總膽固醇含量、提高總膽汁酸水平。膽舒膠囊的主要成分為薄荷素油,口服后吸收迅速,主要從膽汁排泄。薄荷素油可使實驗大鼠膽汁流量增加約70%[9],上調參與膽汁酸合成的CYP7A1基因表達是薄荷素油促膽汁分泌的機制之一[10]。氣相色譜-質譜法檢測研究[11]顯示,來源于膽舒膠囊的薄荷素油共含21種成分,相對含量最高的前5種為薄荷醇(menthol)、薄荷酮(menthone)、異薄荷酮(isomenthone)、檸檬烯(limonene)和長葉薄荷酮(pulegone)。其中,薄荷醇可促進膽汁分泌;薄荷醇、薄荷酮可增加總膽汁酸水平;薄荷醇、異薄荷酮、薄荷酮、檸檬烯可降低總膽固醇水平。上述研究表明,薄荷醇或為膽舒膠囊發(fā)揮作用的主要物質基礎,但最終療效是多種有效成分共同協(xié)同或拮抗后的結果。本研究顯示,部分患者膽囊超聲結果好轉,膽結石數(shù)量減少、體積減小,脂餐誘發(fā)疼痛發(fā)生率降低,均可能與膽舒膠囊降低膽固醇和利膽作用有關。

    臨床上,尤其在西方國家,薄荷素油被更多地用于治療腸易激綜合征[12-13],在緩解腹痛方面效果尤為突出[14]。薄荷素油的特性類似于二氫吡啶類Ca2+通道拮抗劑[14],通過抑制電壓依賴性L-型Ca通道活性減少Ca2+內流[15-16],松弛平滑肌,從而改善痙攣引起的疼痛。阻滯Ca2+通道也是薄荷素油改變消化道動力的機制之一。薄荷素油可減少彌漫性食管痙攣患者食管內異常收縮的發(fā)生次數(shù),并減小各次收縮間幅度及時限的差異[17]。在健康空腹受試者中,薄荷素油可降低胃腸平滑肌的收縮頻率、幅度和持續(xù)時間[18],減小胃腸壓力[19]。因此,膽舒膠囊緩解膽源性腹痛的主要機制可能是抑制膽囊平滑肌細胞膜上Ca2+通道活性,改變膽囊動力學參數(shù);而噯氣、泛酸等癥狀的緩解可能與薄荷素油改善食管動力有關。此外,薄荷素油也可通過NO途徑抗平滑肌痙攣[20-21],降低受試者的痛覺敏感性[22],或作用于傷害性感受器緩解疼痛[23],以上可能是薄荷素油緩解膽源性腹痛的其他途徑。

    近年來菌群與慢性膽囊炎、膽結石癥之間的關系被逐漸揭示。幽門螺桿菌可增加慢性膽囊炎發(fā)生風險[24],而大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸道沙門氏菌等或存在于膽汁中,或與結石形成有關[25]。消化系統(tǒng)菌群失衡、膽固醇代謝異常、膽汁酸組分結構改變等因素相互作用,共同決定了膽囊動力學和膽固醇結石的形成[26]。腸道菌群也可能影響包括飽腹感[27]、腹脹[28]在內的個體感受。最近研究[29]發(fā)現(xiàn),含薄荷素油的配方可提高消化系統(tǒng)疾病患者糞便中有益共生菌和益生菌含量。小樣本研究[30]顯示,幽門螺桿菌陽性的功能型消化不良患者在含薄荷素油治療方案中的獲益更多。既往發(fā)現(xiàn)薄荷素油可通過破壞細菌生物膜[31-32]、抗細菌質?;钚訹33-34]等方式抑制大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸道沙門氏菌等細菌的生長[35-36],提示薄荷素油可能通過菌群調節(jié)實現(xiàn)溶石、緩解腹痛腹脹、改善食欲的作用。

    本研究中,膽舒膠囊治療后患者惡心癥狀評分顯著下降,這與薄荷素油可完全性抑制由5-HT3受體介導的陽離子細胞內流,拮抗血清素引起的平滑肌組織收縮有關。在這一過程中,薄荷素油與5-HT3的結合位點直接作用,推測可能是與5-HT3受體離子通道復合物上某一未被鑒定出的變構結合位點結合引發(fā)下游效應[37]。

    本研究中,發(fā)生率最高的不良事件為胃部寒涼不適。薄荷醇可能是引起寒涼感的主要物質,薄荷醇受體TRPM8[38]以及可被薄荷醇激動的TRPV1[39]均為溫度感受器。既往有研究[40]向健康受試者的食管輸注薄荷醇會引起類似寒冷感,使受試者感到輕微不適。

    綜上所述,膽舒膠囊可有效緩解膽源性腹痛,改善與之相關的消化不良癥狀,具有一定的溶石作用,且不良事件發(fā)生率低,是安全有效的治療慢性膽囊炎、膽結石的藥物。

    倫理學聲明:本研究于2016年12月15日經由上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會審批,批號:20170011,所納入患者均簽署知情同意書。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

    作者貢獻聲明:彭雪蓮負責撰寫論文;彭雪蓮、徐小青、曹勤負責收集、處理數(shù)據(jù);曹勤負責擬定寫作思路并指導完成。

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