冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象治療的研究進(jìn)展

古再努爾·艾尼瓦爾 曹桂秋

新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆烏魯木齊 830000

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSF）是指在臨床上為反復(fù)的胸痛患者行冠狀動(dòng)脈造影過(guò)程中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈并沒(méi)有明顯的狹窄，但其遠(yuǎn)端血流灌注延遲，并除外溶栓術(shù)后、冠脈成形術(shù)后、冠脈痙攣、冠脈瘤樣擴(kuò)張、心肌病、瓣膜病等病因。然而，近些年來(lái)隨著冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的安全性、可行性、可靠性的提高，CSF 的患病率逐漸增高，但關(guān)于CSF 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床意義、預(yù)后和治療方面存在相當(dāng)大的爭(zhēng)議。此外，就臨床實(shí)踐而言，目前出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的CSF 患者不能被歸類(lèi)為2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南中描述的任何類(lèi)型的慢性冠狀動(dòng)脈綜合征，例如疑似血管痙攣或微血管疾病的患者。通過(guò)心肌梗死溶栓計(jì)幀法定量評(píng)估冠狀動(dòng)脈血流速度，CSF 通常被定義為冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)至少1 支血管心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數(shù)≥27 幀（前降支采用校正的幀數(shù)）， 或者只要有1 支血管的血流幀數(shù)大于正常值的2 倍標(biāo)準(zhǔn)差，但TIMI 可能會(huì)因其他非阻塞性原因而受損，例如緩慢血流，微血管阻塞等。在臨床上考慮為冠心病的患者中，CSF 的發(fā)生率為5.5%～34.0%。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、微循環(huán)障礙、內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)均與CSF 的發(fā)生密切相關(guān)。基于此，結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的治療進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 血管擴(kuò)張劑

1.1 尼卡地平

目前CSF 的病因尚不明確，但是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是重要的發(fā)病機(jī)制之一，鈣通道阻滯劑能減少鈣離子內(nèi)流，減輕鈣離子超載所造成的動(dòng)脈壁損害；抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，增加血管壁的彈性；抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞；鈣通道阻滯劑也可以舒張外周血管，解除其痙攣。采用TIMI 血流分級(jí)和校正TIMI 幀數(shù)評(píng)估給予尼卡地平前后冠狀動(dòng)脈血流，經(jīng)尼卡地平治療后臨床癥狀較治療前改善為70%； 治療后TIMI＜3 的血管較治療前降低21%，故鈣通道阻滯劑能通過(guò)改善微循環(huán)功能障礙，而改善CSF 的預(yù)后。

1.2 法舒地爾

法舒地爾通過(guò)抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈的磷酸化過(guò)程，使血管擴(kuò)張。除微循環(huán)功能障礙作為目前主要的無(wú)復(fù)流及慢血流的發(fā)生機(jī)制外，缺血及再灌注損傷在無(wú)復(fù)流及慢血流的發(fā)生中會(huì)起到重要的作用。研究表明法舒地爾具有擬預(yù)缺血效應(yīng)與擬缺血后處理的作用，可在一定的程度上減少無(wú)復(fù)流及慢血流的發(fā)生及改善再灌注損傷，另外，法舒地爾同樣可通過(guò)抑制Rho/ROCK 途徑抑制冠脈痙攣反應(yīng)，故發(fā)舒地爾以一定程度地改善CSF 的預(yù)后。

1.3 硝普納

其他血管擴(kuò)張劑，如硝酸甘油，尼克地爾，硝普納可通過(guò)產(chǎn)生一氧化氮（NO）來(lái)擴(kuò)張血管，而且硝普納是NO 的直接供體，同時(shí)能有效地?cái)U(kuò)張動(dòng)靜脈。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 （percutaneous coronary interven tion，PCI）的高危急性冠脈綜合征患者被給予硝普納后心血管不良事件發(fā)生率有所降低，TIMI 分級(jí)也得到有所改善，故可以看出硝普納通過(guò)擴(kuò)管，減輕心臟前后負(fù)荷來(lái)降低冠脈慢血流的發(fā)生率，提高生存質(zhì)量。

1.4 維拉帕米

前面已經(jīng)闡述微循環(huán)功能障礙可能為慢血流的重要發(fā)病機(jī)制之一，維拉帕米可通過(guò)以下幾種途徑改善微循環(huán)功能。一是能減少白細(xì)胞與毛細(xì)血管及后微靜脈之間的黏附； 二是擴(kuò)張遠(yuǎn)端微動(dòng)脈及小動(dòng)脈；三是減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載， 能有效地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈，同時(shí)能解除微循環(huán)的痙攣，改善微循環(huán)功能，可進(jìn)一步改善冠脈內(nèi)血流量，減輕再灌注損傷，能減少心血管事件的發(fā)生率。有研究將單純經(jīng)指引導(dǎo)管在冠脈內(nèi)注射維拉帕米為對(duì)照組， 經(jīng)改制球囊導(dǎo)管冠脈內(nèi)注射維拉帕米為試驗(yàn)組； 試驗(yàn)組與對(duì)照組冠脈內(nèi)注射維拉帕米后血流TIMI 分級(jí)和校正后TIMI 幀數(shù)的指標(biāo)都得到了改善，但是住院期間對(duì)照組發(fā)生Killip Ⅲ級(jí)以上的急性心肌梗死及惡性心律失常的發(fā)生率高于試驗(yàn)組。

2 抗動(dòng)脈硬化、抗炎

對(duì)于冠脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確認(rèn)識(shí)，但冠狀動(dòng)脈微循能障礙可能是冠脈慢血流現(xiàn)象主要的病因之一已被眾多研究結(jié)果所證明，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及炎癥反應(yīng)起著較大的作用。

2.1 阿托伐他汀

阿托伐他汀是一種他汀類(lèi)藥物，是羥甲基戊二酸單酰輔酶A（hydroxymethyl glutarate monoacyl coA，HMG-COA）的還原酶抑制劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制內(nèi)源性膽固醇的合成（HMG-COA 還原酶），破壞細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸的代謝途徑，使內(nèi)源性膽固醇合成降低。除了調(diào)脂作用以外，他汀類(lèi)藥物還具有修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。一些研究表明阿托伐他汀在治療血脂異常和預(yù)防心血管疾病方面有重要的作用。它對(duì)CSF 的影響已經(jīng)開(kāi)始顯現(xiàn)。越來(lái)越多的研究表明，長(zhǎng)期服用阿托伐他汀可以改善CSF 患者的冠狀動(dòng)脈血流速度和冠狀動(dòng)脈血灌注量（coronary flow reserve，CFR）。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀也是HMG-CoA 的還原酶抑制劑，通過(guò)抑制肝臟內(nèi)源性膽固醇的合成來(lái)降低血漿膽固醇，隨后導(dǎo)致低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受體的表達(dá)增加，這作用在減少細(xì)胞因子的生成方面起著重要的作用。研究表明辛伐他汀可能對(duì)血管內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈粥樣硬化以及炎癥的潛在機(jī)制有積極作用，從而可改善CSF 患者的療效。

3 抗血小板聚集

3.1 阿司匹林

血管內(nèi)皮存在花生四烯酸氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）和前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 的活性，然而COX-1 不能與花生四烯酸結(jié)合，從而抑制血小板和血管內(nèi)膜血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的合成，發(fā)揮抗血小板作用。阿司匹林目前已成為治療心血管疾病最有效的藥物一，其主要作用機(jī)制被認(rèn)為是抗氧化作用，因?yàn)镃SF 患者表現(xiàn)出較低的總抗氧化狀態(tài)和較高的氧化應(yīng)激。阿司匹林的另外一個(gè)作用是抑制血小板聚集，這與CSF 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。由于血小板聚集性增加， 平均血小板體積升高和血小板功能紊亂可能是CSF 存在的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因此，我們可以得到阿司匹林對(duì)CSF 患者有效的結(jié)論。

3.2 替格瑞洛

越來(lái)越多的藥理學(xué)研究報(bào)告指出，低劑量替格瑞洛對(duì)血小板抑制的作用與標(biāo)準(zhǔn)劑量的替格瑞洛幾乎相同， 在健康的亞洲志愿者或亞洲冠心病患者中，替格瑞洛明顯強(qiáng)于氯吡格雷，研究表明低劑量替格瑞洛可能會(huì)降低冠心病的患病率，從以上研究可以看出替格瑞洛對(duì)CSF 也有療效作用。

4 哌嗪類(lèi)衍生物

曲美他嗪是一種哌嗪類(lèi)衍生物，通過(guò)抑制脂肪酸β 氧化過(guò)程，從而促進(jìn)糖酵解，阻止細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺（adenosine triphosphate，ATP）的耗竭，提高患者對(duì)缺氧的耐受力，增加一定的運(yùn)動(dòng)耐量。有研究認(rèn)為曲美他嗪還具有抗炎、抗氧化，保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，能夠改善患者心率變異參數(shù)， 提高血管內(nèi)皮NO 水平，降低內(nèi)皮素（endothelin-1，ET-1）水平，緩解患者心絞痛樣的癥狀；曲美他嗪還可一定程度地增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量，緩解冠脈慢血流患者的胸痛，胸悶及胸部不適等臨床癥狀，可用作其輔助治療。

5 中成藥物

5.1 麝香通心滴丸

中藥能顯著改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。在前期研究中， 麝香通心滴丸（Shexiang Tongxin Dropping Pills，STDP） 和他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合使用緩解了CSF 的胸痛等癥狀。曾報(bào)道STDP 在各種疾病中的潛在作用此外，舌下含服STDP 不會(huì)改變患者的基礎(chǔ)心率或血壓，也不會(huì)影響肝或腎功能。這些結(jié)果表明，舌下含服STDP 可快速吸收并對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)產(chǎn)生快速影響。這種治療在改善CSF 患者的冠狀動(dòng)脈血流速度方面是安全有效的。

5.2 燈盞

燈盞生脈膠囊由燈盞細(xì)辛、麥冬、人參等多味中藥組成，具有擴(kuò)張及改善微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板和紅細(xì)胞聚集、抗氧化應(yīng)激，增加血流灌注，降低外周血管阻力，降低血脂，提高心功能及心腦供血灌注，減輕缺血缺氧造成的心肌細(xì)胞損傷的作用。研究表明燈盞可能是通過(guò)增加血漿脂連素（adiponectin，APN）濃度，進(jìn)而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶的活性，增加NO 的生成，同時(shí)減少ET-1 的生成，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮舒縮功能，同時(shí)抑制超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 等炎癥因子的產(chǎn)生進(jìn)而降低冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)的發(fā)生。雷玉華等采用meta 分析發(fā)現(xiàn)燈盞生脈膠囊可明顯改善冠心病患者心絞痛樣癥狀， 有效控制心絞痛發(fā)作，故可以得出燈盞可提高CSF 患者療效的作用。

5.3 通絡(luò)寧心膠囊

研究表明通絡(luò)寧心方為自擬方劑， 具有解痙止痛，增強(qiáng)冠脈及腦血流量等作用；包含黃芪、丹參等成分，其有一定促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)和調(diào)節(jié)免疫功能的作用。故通絡(luò)寧心膠囊通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能，改善微循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫功等方面而改善CSF 患者療效。

6 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygen therapy，HBO）廣泛用于臨床中的許多疾病的治療，通過(guò)提供紅細(xì)胞足夠的氧流量，提高心肌細(xì)胞的有氧代謝，促進(jìn)缺血再灌注損傷后的組織及細(xì)胞的修復(fù)，從而進(jìn)一步提高冠脈血流灌注來(lái)改善微循環(huán)功能。前期研究發(fā)現(xiàn)，HBO治療的患者的峰值填充率（peak fill rate，PFR）、峰值填充率時(shí)間（time of peak fill rate，TPFR）和填充時(shí)間前三分之一的平均填充率均有顯著改善，由此可見(jiàn)高壓氧治療通過(guò)增加可改善慢血流患者的療效，提高生存質(zhì)量。

7 低強(qiáng)度迷走神經(jīng)刺激

越來(lái)越多的研究逐漸揭示了無(wú)創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS） 對(duì)改善心血管疾病的可能機(jī)制，包括降低心肌耗氧量，拮抗交感神經(jīng)活性，通過(guò)膽堿能通路抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，通過(guò)抑制還原型輔酶Ⅱ發(fā)揮抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮合酶和NO 來(lái)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等；低強(qiáng)度的無(wú)創(chuàng)VNS 可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，減少炎癥因子的釋放，改善纖維化信號(hào)通路的活化，抑制心臟交感神經(jīng)的激活，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。

8 小結(jié)

冠狀動(dòng)脈慢血流是一種具有特定流行病學(xué)特征、相關(guān)臨床表現(xiàn)和預(yù)后的血管造影現(xiàn)象，盡管胸痛的患者在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中被診斷為“正常冠狀動(dòng)脈”，但將其歸類(lèi)為需要特殊治療的獨(dú)特疾病，并給予診療是必然的。在接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)評(píng)估胸痛的患者中，冠狀動(dòng)脈慢血流并不少見(jiàn)，約占“正?！惫跔顒?dòng)脈血管患者的三分之一，男性、吸煙、肥胖均是其危險(xiǎn)因素。雖然這種情況屬良性， 但可能會(huì)導(dǎo)致急性心肌梗死、致命性的心律失常和心源性猝死等嚴(yán)重的心血管事件。CSF 的治療是漫長(zhǎng)的過(guò)程，但上述的慢性治療措施會(huì)改善CSF 患者的癥狀及預(yù)后。微循環(huán)功能障礙，微循環(huán)痙攣可能為重要的發(fā)病機(jī)制之一，針對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流的研究有數(shù)十年，臨床研究提示部分藥物具有一定的改善冠脈慢血流的作用，但目前仍缺乏大型詢(xún)證醫(yī)學(xué)支持的藥物，鑒于冠脈慢血流發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和臨床病人的異質(zhì)性，以上治療手段大有可能明顯地提高療效，但仍有大量工作需要落實(shí)開(kāi)展。隨著人們生活水平的提高，健康意識(shí)的不斷提升，及上述治療方法的不斷改善，使得更多患者在診斷，治療方面得到益處并提高生活質(zhì)量，降低死亡率。