王振義：開創(chuàng)血液科學(xué)新天地

陳揮

1924年11月，內(nèi)科血液學(xué)專家，中國工程院院士，中國血栓與止血專業(yè)的開創(chuàng)者王振義在上海租界出生。在個(gè)人意愿和家人的支持下，王振義走上了困難重重卻意義重大的醫(yī)學(xué)之路，并成功研究出將白血病惡性細(xì)胞改造為良性的臨床治療新策略，奠定了誘導(dǎo)分化理論的臨床基礎(chǔ)，參與確立了國際公認(rèn)的急性早幼粒細(xì)胞白血病治療“上海方案”。

1948年，王振義從震旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士畢業(yè)，進(jìn)入廣慈醫(yī)院工作。根據(jù)參加的“血防隊(duì)”、抗美援朝志愿醫(yī)療隊(duì)等經(jīng)歷，王振義總結(jié)出對(duì)醫(yī)生來說很重要的兩個(gè)方面：一是多動(dòng)腦筋、多看書;二是重視基礎(chǔ)與臨床的結(jié)合及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累。這些理念，是王振義作出創(chuàng)新性突破貢獻(xiàn)不可或缺的基礎(chǔ)。

廣慈醫(yī)院分科調(diào)整讓王振義與血液科結(jié)下了不解之緣。當(dāng)時(shí)，全國的血液研究剛剛起步，醫(yī)生對(duì)血液疾病的分類、病種及并發(fā)癥的認(rèn)知都不全面。王振義發(fā)現(xiàn)，血液科學(xué)并不是只要憑借顯微鏡就能輕易診斷。在一次與口腔科醫(yī)生的會(huì)診中，各項(xiàng)檢查指標(biāo)均無異常的患者拔牙后出血不止，且常用的止血法未能見效，這引起了王振義的關(guān)注。這種凝血障礙問題在實(shí)際醫(yī)療工作中意義重大，如果不能為在手術(shù)臺(tái)上的患者找到止血的可行方案，就很可能無法挽救患者的生命。

為了找到這種出血性疾病的根源所在，王振義與夫人廣泛搜集國際上有關(guān)止血機(jī)制方面的文獻(xiàn)。功夫不負(fù)有心人，他發(fā)現(xiàn)了美國兩位醫(yī)生的相關(guān)前沿著作《出血性疾病》一書，并對(duì)其進(jìn)行翻譯，初步跟進(jìn)了國外對(duì)止血機(jī)制和出血性疾病的研究進(jìn)程。

1953年，國外研究者發(fā)明了一種凝血活酶生成試驗(yàn)方法，可以幫助對(duì)各型血友病患者進(jìn)行診斷。但在當(dāng)時(shí)的國際情勢下，從外國進(jìn)口試驗(yàn)材料硅膠的道路很難走通。對(duì)此，王振義運(yùn)用自己對(duì)醫(yī)療知識(shí)和科學(xué)原理的深刻理解，創(chuàng)新性地提出了一種解決方案：既然得不到硅膠，那只要找到與之類似的物品，達(dá)到同樣的效果就可以了。最終王振義在自己的實(shí)驗(yàn)室里找到了與硅膠物理性質(zhì)相似的石蠟。

通過試驗(yàn)，這一嘗試獲得了巨大成功，不僅降低了凝血活酶生成試驗(yàn)的成本，也使王振義成為我國成功運(yùn)用凝血活酶生成試驗(yàn)檢測輕型血友病的第一人。之后他又將這一方法進(jìn)行改進(jìn)和推廣，該成果是血友病治療史上的一大進(jìn)步，也意味著我國血友病診斷體系的建立。

急性早幼粒細(xì)胞白血病是當(dāng)時(shí)醫(yī)療史上待解的難題，這種血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病與大部分癌癥的病理類似，病情十分兇險(xiǎn)，死亡率高。傳統(tǒng)的化療方法不但會(huì)傷害體內(nèi)的健康細(xì)胞，還存在著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。歸根結(jié)底，這種玉石俱焚的治療方法，是無法根治白血病的。

20世紀(jì)80年代，王振義轉(zhuǎn)換治療思路。他認(rèn)為，規(guī)避傳統(tǒng)化療方法的風(fēng)險(xiǎn)才能在和急性早幼粒細(xì)胞白血病的較量中取勝。既然癌細(xì)胞是不同于正常細(xì)胞的存在，那么是否可以制造出只對(duì)這些癌細(xì)胞發(fā)揮作用、使其分化成熟而不損害正常組織和細(xì)胞的藥物——誘導(dǎo)分化劑呢？

當(dāng)時(shí)，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)13—順維甲酸能成功誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病的新細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，但中國并沒有這種藥物，需要從美國進(jìn)口，這大大增加了白血病的治療成本，而且臨床療效也并不理想。這一現(xiàn)實(shí)使王振義將目光投向了國產(chǎn)的全反式維甲酸，它與順式維甲酸有著類似的作用，并且國內(nèi)易于獲得。最終試驗(yàn)獲得了成功，并且效果遠(yuǎn)優(yōu)于順式維甲酸。

多年來的艱辛探索終于有了結(jié)果，接下來就是把全反式維甲酸從實(shí)驗(yàn)室推向臨床實(shí)踐了。這一推廣面臨著兩大困難：一是這種藥的效果只是表現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室里，還不清楚它真正的臨床效果;二是用一種毒副作用很大的藥去治療白血病患者，存在風(fēng)險(xiǎn)。

一次偶然的機(jī)會(huì)，一位生命垂危的急性早幼粒細(xì)胞白血病的5歲女孩患者，在她父母的要求下，成為全反式維甲酸的首位臨床使用者。用藥后，患者的病情急速好轉(zhuǎn)，尚處在研究階段的全反式維甲酸挽救了一條瀕臨死亡的生命，使之獲得新生。這為腫瘤誘導(dǎo)分化療法提供了成功的范例，王振義等人多年的研究終于有了臨床成果。

王振義團(tuán)隊(duì)的成功在國際醫(yī)學(xué)界引起了廣泛重視，并且在國外醫(yī)療實(shí)踐中得到了廣泛證明。對(duì)此，王振義并未申請(qǐng)專利，而是將這項(xiàng)突破性研究成果和盤托出，期望能夠治愈更多的患者。這種寬廣的胸懷令人欽佩。王振義也因此獲得了腫瘤研究大獎(jiǎng)“凱特琳癌癥醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”。

1990年，王振義指導(dǎo)相關(guān)課題組和實(shí)驗(yàn)室對(duì)全反式維甲酸療效背后的科學(xué)原理進(jìn)行探索。研究發(fā)現(xiàn)，急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病原理是，染色體易位造成的基因融合使正常造血前體細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。而全反式維甲酸可以通過泛素—蛋白酶系統(tǒng)降解融合的基因所產(chǎn)生的融合蛋白，消除它對(duì)早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化受阻的作用。也就是說，這種治療機(jī)制其實(shí)是一種“靶向治療”，靶向藥物降解了致病基因表達(dá)的蛋白質(zhì)，從而把癌細(xì)胞改造為正常細(xì)胞。

王振義院士。圖片|中國工程院官網(wǎng)

終于，通過王振義及其課題組的努力，腫瘤誘導(dǎo)分化從臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)展為系統(tǒng)的理論科學(xué)體系，我國白血病基礎(chǔ)研究也跨入世界前列。既然已經(jīng)了解了作用原理，就可以找到更多的“靶向藥物”，更高效地治療疾病。通過對(duì)中醫(yī)傳統(tǒng)藥物砒霜（三氧化二砷）治療白血病的研究，王振義解決了白血病對(duì)維甲酸耐藥復(fù)發(fā)的問題。三氧化二砷與全反式維甲酸不存在交叉耐藥性，且可能產(chǎn)生協(xié)同作用，于是科學(xué)家們利用這兩種藥物聯(lián)合開拓了誘導(dǎo)靶向治療的新途徑。2003年，王振義在美國血液學(xué)會(huì)年會(huì)上作了有關(guān)白血病誘導(dǎo)分化和凋亡療法的專題報(bào)告，使治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的“上海方案”獲得國際公認(rèn)。

在王振義攻克血液疾病的過程中，不論是用石蠟代替硅膠進(jìn)行凝血活酶生成試驗(yàn)，用同分異構(gòu)體代替順式維甲酸，還是“靶向藥物治療法”，這些創(chuàng)舉都離不開王振義和科研工作者們以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)的想象力及他們內(nèi)在的創(chuàng)新精神。越是面對(duì)困難，越是要靈活運(yùn)用，打破傳統(tǒng)研究方式中的思維定式，在理論框架下另辟蹊徑，才能突破看似不可能的難關(guān)。

◎ 來源|醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)